TGF-β和PDGF在肝纖維化進程中的研究進展

馬久力 周語平

基金項目：甘肅省科學事業費資助科研項目（QS022-C33-007）

作者單位：730000 甘肅中醫學院

通訊作者：馬久力

【摘要】 轉化生長因子-β（transforming growth factor-β,TGF-β1）和血小板衍生生長因子（platelet-derived growth factor,PDGF）是對肝纖維化的形成過程有重大影響作用的細胞因子，它們與肝纖維化的發生發展以及細胞外基質（extracellularmatrix, ECM）的代謝關系最為密切。學者們通過對肝纖維化疾病大量的實驗研究，發現TGF-β1和PDGF在肝纖維化形成、發生及發展中扮演了重要角色。近年來提出了針對干預TGF-β1和PDGF的抗肝纖維化治療新途徑，在基因治療及免疫治療的研究方面取得了可喜的進展。本文簡要總結了國內外學者關于肝纖維化中TGF-β1和PDGF的作用及以它們為靶點的藥物開發新進展。

【關鍵詞】 轉化生長因子； 血小板衍生生長因子； 肝纖維化； 肝星狀細胞； 基因

Investigations of TGF-beta and PDGF in the process of hepatic fibrosis MA Jiu-li，ZHOU Yu-ping. Gansu college of TCM, Gansu 730000, China

【Abstract】 Some findings have been reported that transforming growth factor-β1（TGF-β1） and platelet-derived growth factor（PDGF） play an important role on the formation and development of liver fibrosis, also they are most close to extracellular matrix（ECM）. Many therapeutic approaches targeting TGF-β1 and PDGF, especially gene therapy and immunotherapy in treatment for hepatic fibrosis have gotten progress. The recent advances in study of the role of TGF-β1 and PDGF in the pathogenesis of liver fibrosis are summarized.

【Key words】 Transforming growth factor-β1; Platelet-derived growth factor; Liver fibrosis; Hepatic stellate cell; Gene

肝纖維化（HF）是肝臟持續損傷，組織發生修復反應時因ECM合成、降解與沉積不平衡而引起的病理過程，是慢性肝病的病理特征，也是進一步向肝硬化發展的主要環節。而Firedman ^［1］證明了肝星狀細胞（HSC）的活化則因其作為肝細胞外膠原物質的主要來源途徑而在肝纖維化的進程中扮演了重要的角色。之前，Lotersztajn ^［2］也提出，HSC活化主要源于在肝纖維化形成過程中機體自分泌或旁分泌的多種細胞因子的干預，其中主要為TGF-β和PDGF。故針對這兩種因子在肝纖維化動物實驗中的研究統計對于臨床治療肝纖維化的靶向的確定有重大的指導意義，為肝纖維化的臨床預防、治療提供科學依據。

1 轉化生長因子在抗肝纖維化治療中的新進展

近年來，越來越多的研究已經提出以TGF-β1為靶目標抗肝纖維化。通過消除纖維化發展過程中病變組織產生的過多TGF-β1來預防或阻斷纖維化的發展，這已成為纖維化防治研究的最新熱點。liu ^［3］和Yata ^［4］的實驗結果顯示，在肝病動物實驗模型中，通過對照發現阻斷TGF-β1的合成或阻斷其信號傳導可有效阻止肝臟纖維的增生。Dooley ^［5］和Gressner ^［6］的研究表明，TGF信號傳導途徑在治療上即將成為一個阻止和治療肝纖維化生成的靶點。例如，Jin等人^［7］發現，替米沙坦通過減少Ⅰ型前膠原mRNA的表達可有效降低TGF-β1的表達水平。Peng等人^［8］研究發現人參皂苷可有效降低CCl4誘導肝纖維化大鼠模型血清中TGF-β1的含量。在Liu等人^［9］的實驗中也證明黃芪苷Ⅳ可以明顯降低豬血清誘導大鼠肝纖維化模型血清和肝組織蛋白中TGF-β1的含量。而在Cui等人^［10］的實驗中，發現一種由腺病毒誘導的受體溶解素能有效干擾TGF-β信號通道，指示這種由腺病毒誘導的TGF-β受體溶解劑可作為活化HSC中TGF-β自分泌環的阻斷劑。Hui等人^［11］發現在外源環氧化酶衍生的前列腺素E2的干預下，人肝星狀細胞LX-1中的TGF-β1誘導的I型膠原的產生明顯受到抑制，指出前列腺素E2通過影響TGF-β1的信號通道而在肝纖維化的形成中起到重要的阻斷作用。

2 血小板生長因子在抗肝纖維化治療中的新進展

PDGF信號通路逐漸地被認為是能夠抑制肝纖維化發展的有效途徑。在針對性治療實驗中，Choi等人^［12］證明了在胎牛血清誘導的肝星狀細胞培養基中新鮮紫甘薯中的花色醣苔顆粒可抑制PDGF-BB的增殖和降低α-SMA在PDGF-BB存在情況下的HSC-T6細胞中的表達。而Borkham等人^［13］將細胞外域與人類免疫球蛋白重鏈的一部分（IgG-Fc）嵌合起來合成出一種PDGFβ溶解素，它對PDGF-β受體的溶解作用間接抑制了PDGF的信號傳導。同時Patsenker等人^［14］發現整聯蛋白αvβ3拮抗劑與PDGF的作用能夠阻止肝星狀細胞體外培養基中PDGF引起的星狀細胞核移形現象。Si等人^［15］則在利用來氧米特干預肝星狀細胞的增殖過程中，發現其產物A771726可與細胞分裂素活化蛋白激酶（MAPK）聚合，此聚合物使PDGF-β受體部分磷酸化，從而抑制其表達。Abe等人^［16］的研究表明，骨活素在肝臟的轉基因表達過程中可有效降低大鼠體內的胞外信號傳導中的調節激酶（ERK）活性，而引起PDGF兩種受體（PDGFR-α和PDGF-β）的低表達，從而阻止了PDGF的信號傳導。Tsai等人^［17］發現丹參縮酚酸A（salA）和B（salB）在適宜濃度下（10 μM Sal A,200 μM Sal B ）可完全抑制腹腔注射硫代乙酰胺肝纖維化大鼠模型中由PDGF導致的活性氧族的形成。

3 展望

作為肝纖維化病理過程中的主要環節，HSC的激活受到多種細胞因子的干預。雖然近年來針對HSC的活化因子的研究已取得了一定的成果，但多數研究在對已發現的TGF或PDGF信號通道進行干預的同時，忽略了機體的整體性調制機能中其他參與此環節的因素，例如表皮細胞生長因子（EGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、基質金屬蛋白酶（MMP）及其抑制物（TIMP）等因子在HSC的活化過程中共成一調節網絡，其復雜的整體調制機理有待進一步闡明。另外，針對TGF或PDGF之類細胞因子的抗肝纖維化新藥已問世，但因目前對HSC的生物學研究大多數是在大鼠HSC上進行的，雖然人和大鼠HSC有一定相似的生物學特點，但從大鼠HSC所獲得的研究結果卻不能完全應用到人HSC上，因而有必要對人與大鼠HSC進行比較系統的比較研究。同時，在細胞因子參與HSC活化調控機制的研究中，有關信號通道的基因研究為HF的治療指出了一個可行的方向，隨著更深入的學術研究，相信更多的HF形成及治療問題將會予以闡明。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-06-07）

（本文編輯：陳丹云）