皮膚外用祛斑美容化妝品新的劑型和匹配組合

　　皮膚色斑是長期以來困擾人類的一大問題，而一種既受消費者親睞、又具有生命力的皮膚外用祛斑美容化妝品，不僅要具有產品的合法性和安全性，而且，產品還必須有較高的技術含量和良好的應用效果。而皮膚祛斑美容化妝品的技術含量和使用效果，不僅僅與所添加的祛斑功效成分有關，還與該產品的制備技術及劑型和基質密切相關。在過去，大家一直都很關注祛斑功效成分種類及生物活性與透皮吸收的問題，卻尚未高度關注劑型對產品透皮吸收的影響。為了提高祛斑產品的效果，有些企業甚至不惜成本、盲目地在產品中添加昂貴的祛斑功效成分，這不僅直接造成了產品成本的增加和稀有資源的浪費，而且，產品的安全性、穩定性、功效性、實用性、科學性等不盡人意，甚至根本就達不到產品設計和應用的要求。隨著祛斑經驗的積累和科學技術水平的提高，美容化妝品研發人員不僅充分注意到祛斑功效成分與促透皮滲透吸收之間的關系，也開始高度重視祛斑功效成分與基質原料、制備工藝和產品劑型之間的匹配、以及上述關聯因素對皮膚祛斑效果的影響，并且在皮膚祛斑化妝品透皮吸收等技術上取得了較大的進展和技術突破。
　　
　　一、當前皮膚外用祛斑化妝品相關劑型及透皮問題
　　
　　到目前為止，皮膚外用祛斑的藥物劑型已有幾十種之多，常用的劑型有膏劑、霜劑、乳劑、酊劑、水劑、面膜等。如將氫醌、維甲酸、壬二酸、曲酸及一些具有祛斑作用的天然藥物和中草藥提取物等加入適宜基質或載體中制成一種易涂于皮膚表面或面部皮膚的固體、半固體、液體、溶液等制劑。皮膚祛斑化妝品等制劑中的祛斑功效成分經過皮膚吸收后，可產生祛斑或淡斑的治療作用。
　　有些祛斑面膜是根據中西醫結合理論，運用高新技術從天然藥物和中草藥中提取某些祛斑功效成分，并將其制備成膜劑外敷面部、堅持數月可起到一定的祛斑療效，使色斑淡化消退；如碧歐泉晶白凈化淡斑面膜宣傳有三重功效。第一甘草精華淡化已經形成的色斑；第二排毒復合配方中的純植物精華凈化肌膚，幫助排出內部毒素；第三去角質配方豆蔻和棕櫚石蠟精華，溫和去除含有黑色素的角質，調理出細潤白皙膚質。又如歐萊雅緊致抗皺淡斑美白精華將歐萊雅活力緊致抗皺淡斑美白修護精華結合巴黎萊雅多種有效專利成份，能有效淡化斑點，促進肌膚新陳代謝，改善膚色暗沉的困擾，恢復明亮緊實的美麗肌膚。還有美國芯絲翠活性面部精華液是乳糖酸技術的經典代表產品之一，它含有10％乳糖酸及維他命A、C、E等成分，獨特的Flim Matrix科技，可以深度滋潤鎖水，刺激肌膚細胞更新再生，緊實、提升面部彈性輪廓、淡化皺紋，并均勻膚色，收細毛孔，淡化色斑，增強皮膚細胞傷口的修復能力，強化肌膚保護功能等。另外，還有白大夫白膚祛斑霜，其主要成份是常春藤、維生素C、鞠酸、咖啡酸等，能抑制皮膚內酪氨酸酶活性，使色斑逐漸減退。而且，還有Avon／雅芳光璨美白凈斑精華露，采用一些美白祛斑復合成分，含有水解櫻桃萃取物、維他命C和甘草提取物等成分，能降低酪氨酸酶活性，有效抑制肌膚底層黑色素產生，同時持續還原肌膚表面已生成的黑色素，淡化斑點并改善暗沉膚色，讓肌膚真正白得透亮。雅芳新活凈白祛斑霜，采用3-C阻斷因子，配合特有的Parsol 1789和SPF15防曬配方，全程抑制、轉化黑色素，全面淡化、祛除各種斑點。除此之外，市面銷售的還有金菊寇特效祛班霜，主要成份為蘆薈、木瓜素、透明質酸、膠原蛋白、細胞激活因子、維生素C，E等。產品宣傳說特效祛斑霜能抑制黑色素形成，分解并還原已沉積的黑色素，迅速化解人體自然分泌的黑色素，并能阻隔紫外線照射，防止黑色素形成，淡化消除雀斑、蝴蝶斑、日曬斑、黃褐斑、老年斑、妊娠斑及各種斑點，使各種色斑淡化消褪。
　　局部祛斑因皮膚角質層是祛斑功效成分透皮吸收的主要屏障，該屏障阻礙藥物經皮穿透而致滲透性差，如何克服皮膚角質層屏障是研發這類制劑的關鍵。為了增加功效成分的經皮滲透以達到治療目的，當前有很多的方法來促進祛斑功效成分的吸收，如利用某些載體或添加一些促透皮滲透劑或采用離子導入法、電致孔法和超聲波法等，以幫助其功效成分進入皮膚表皮深層和真皮層發揮生物學效應。但過量添加促滲劑會降低產品的安全性，采用離子電導入法等物理方法使得祛斑產品使用不方便及順應性差，而采用某些新型載體，如采用納米技術研制的化妝品，其獨到之處在于它將祛斑中最具功效的成分特殊處理成納米級的微小結構，均勻分散和順利滲透到皮膚內層，能更好地發揮祛斑效果，這在解決祛斑的主要障礙和技術瓶頸上邁出了一大步。
　　
　　二、祛斑美容化妝品的現狀及某些不足
　　
　　目前皮膚祛斑功效成分和祛斑化妝品種類繁多，有些確有一定祛斑作用和效果，但有些在實際應用上卻存在著諸多不足和缺陷甚至危害，具體表現在：①起效慢：色斑是一種發生于顏面的常見損容性皮膚色素沉著，真正病因尚未定論，因此根據病因治療難度較大。目前所采用的祛斑功效成分和活性物質多為水溶性，即使有些天然植物或中草藥的提取物質為醇溶性的或是油溶性，但因表皮屏障結構嚴密，加上祛斑功效成分自身理化特性，一般祛斑產品的功效成分很難達到皮膚的基底層：有些產品雖能消除或減輕色素，但因分子過大或活性不夠，有效成分只能滲透到皮表淺層，難以消除那些處于基底細胞層以下且在代謝狀態的黑色素，特別是在向真皮層沉積的黑色素卻無能為力，因此，其祛斑效果不僅有限且起效較慢；②療效差：色斑雖表現在體外卻發生在體內，因此簡單的外用治療效果有限，特別是目前外用制劑設計多考慮治標，且其組方欠合理，添加功效成分協同性差，從而影響祛斑功效成分應有生物學作用功效及優勢發揮，加上目前某些皮膚祛斑化妝品及其相關制劑大多仍采用一些傳統工藝生產的膏劑、霜劑、乳劑、凝膠劑、精華素等劑型，其穩定性雖然尚可，但透皮吸收很難，加上載藥量不足，因此療效較差；③易復發：色斑發生與發展與機體內分泌變化、遺傳、種族、肝臟疾病、某些藥物、化妝品、紫外線、情緒等多種復雜因素有關，且從中醫整體觀念看，色素沉著還與五臟六腑也有重要聯系，因此色斑不僅治療難度較大，且易于反彈或復發。目前市面銷售的某些祛斑化妝品均為治標不治本，因此使用后經常復發，且復發后癥狀加重；④損傷大：目前市面上有些祛斑化妝品過多使用含苯酚類化合物，包括對苯二酚(氫醌)類祛斑化妝品，不僅其理化性質極不穩定，易在空氣中氧化變色影響外觀，且氫醌有較強細胞毒性，使用濃度過大或時間過久均能造成皮膚基底細胞層黑素細胞嚴重破壞或損傷，甚至引起皮膚永久性白斑。而且，氫醌屬于苯環類化合物，長期蓄積毒性并具有一定致癌、致畸、致基因突變性；⑤危害大：有些祛斑化妝品非法使用一些含汞類化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)，不僅對皮膚危害極大，且對整個機體也危害性極大。汞是有毒重金屬，易被皮膚吸收，并迅速在器官及皮膚組織和細胞內積聚，不僅可引起皮膚色素過度沉著和致敏及面頸部接觸性皮炎，且對全身發生潛在危害和蓄積毒性，輕者可引起頭疼、失眠、乏力、倦怠、記憶力下降、體重下降、貧血、脫發、口炎等，重者可損傷神經系統、消化系統、泌尿系統、內分泌系統，患者可出精神異常等，甚至危及全身代謝和生命活動；⑥刺激性大：有些祛斑化妝品過多使用一些含有維他命A酸又稱維A酸或維甲酸和第一代果酸(α－羥酸)等，這些祛斑化妝品的刺激性很大。因為維甲酸和α－羥酸如添加濃度過大、使用周期過長，很容易造成對皮膚組織的刺激性、酸過敏、光毒性、接觸性皮炎、甚至引起基因突變等。而且維甲酸和果酸的應用濃度掌握不好，使用方法不妥，還會發生直接皮膚灼傷(如出現皮膚充血、水腫、潮紅、灼痛、流水、起鱗屑等)和間接皮膚灼傷(主要是指日光對治療區皮膚的刺激，增加皮膚對紫外線的吸收及皮膚對紫外線的防御能力)；⑦穩定性差：氫醌、曲酸、維生素C及酚類化合物等理化性質均不穩定，尤其是對光照、氧氣、酸堿度(pH)、溫度等外界環境影響因素的耐受性較差，使其功效成分含量和作用等均明顯下降。且，由于其理化性質均不穩定，易使其功效成分被氧化或自氧化而使產品顏色不斷加深，嚴重影響產品的外觀及內在品質，產品中含量或濃度及分子結構等出現相應變化，造成產品療效的進一步下降。
　　
　　三、Qipa祛斑三聯功效納米乳的研制
　　
　　納米乳作為新出現的給藥系統之一，近年來被用于多種藥物的制劑研究中。大量的研究證明，納米乳給藥系統對于主藥(包括多種天然藥物)成分具有良好的增溶作用，并能促進其吸收，提高生物利用度以及減少過敏反應等，顯示了它作為給藥載體的多種良好優勢。本研究團隊利用國際上最新流行的被動靶向藥物載體系統一納米乳技術用于皮膚美容，并制備出Qipa祛斑三聯功效納米乳最新劑型和最佳組合。
　　Qipa祛斑三聯功效納米乳最新劑型和最佳組合中功效成分的組方原則：第一是利用具有表皮剝脫作用的果酸將已經沉積在皮膚表面的黑素沉著及其角質層完全或部分去除，以減少或減淡皮膚表面的色斑或黑素沉著，同時削弱皮膚表面的屏障功能，以利于相關祛斑功效成分更加直接和有效的發揮作用；第二是利用相關祛斑功效成分具有顯著抑制酪氨酸酶活性，影響黑素細胞中黑素的生成和轉運、減少皮膚色素沉著的形成的作用，預防或抑制黑素生成增加和色斑繼續形成；第三是通過補充含巰基類化合物和小分子抗氧化劑進一步鞏固或維持祛斑作用和效果、并減少或抑制色斑再生和反彈；第四是利用部分成分能迅速美白和另一部分成分能長久美白使皮膚美白祛斑能長短結合且肉眼可見，這些功效成分結合納米乳載體，通過反復的試驗，研制出祛斑納米乳。在進行皮膚祛斑納米乳配制時，可按照其功效成分的溶解性，先分別將其溶解在相應的相中(具體方法已在前面系列文章中闡述)。當油相、乳化劑、助乳化劑確定了之后，通過偽三相圖找出納米乳區域，從而確定它們各自的用量，從而使其具有較好的療效性、較高的使用安全性，且對人體皮膚刺激性小，無明顯副作用，以及比較穩定和持久的祛斑效果。
　　Qipa祛斑三聯功效納米乳最新劑型和最佳組合具有如下有益的效果：
　　1　起效時間縮短：皮膚外用祛斑功效納米乳體系中均含有第一、二、三代果酸，具有剝脫淺表性色斑的作用，使色斑顏色變淡，加上祛斑功效成分的協同作用，使祛斑起效時間縮短；
　　2　治療效果提高：皮膚外用祛斑功效納米乳體系中均含有新型高效美白祛斑劑，使之形成高濃度梯度并在作用部位皮膚迅速形成祛斑功效成分“儲庫”，加上新型被動靶向透皮傳遞給藥系統(TDDS)——納米乳作為功效成分的載體，有利于高效美白劑最大限度發揮其作用優勢，使祛斑治療的效果提高。特別是納米乳系統不僅球形顆粒的粒徑極小、納米級顆粒分布極其均勻、被動靶向作用明顯、透皮吸收好、穿透能力強，加上能使祛斑功效成分的分散性、增溶性、包容性、包裹性、緩釋性、控釋性、流動性增強，因此，更加有利于祛斑治療的效果提高；
　　3　舒適性更好：納米乳質地極其均勻、細膩、潤滑、光澤，涂抹面部或皮膚十分舒適，加上納米清淡黃色、外觀漂亮、晶瑩剔透、清澈透明、且微帶乳光、膠而不粘、濃而不稠、油而不膩，且作用溫和、穩定性、感官性等良好，因此，其使用的舒適性更好；
　　4　安全性更佳：本祛斑功效納米乳，均未使用任何含汞類化合物(氯化汞、氯化氨基汞或碘化汞等)等危害性極大的添加劑，也未有添加含對苯二酚(氫醌)等細胞毒性較大的添加劑和有可能誘導癌變等副作用的曲酸等，而是使用一些具有同樣作用功效的無細胞毒性的皮膚祛斑功效成分，加上合理使用性能溫和、刺激性較小的第二、三代果酸或控制劑量使用第一代果酸，同時使用法國生產的植物提取物，雖具有自然、潛在性的角質溶解和隱性剝脫，但皮膚無潮紅、無灼痛、無刺激性；甚至連一些對皮膚可能出現刺激性的防腐劑、滲透劑、乳化劑或表面活性劑、助乳化劑或助表面活性劑等都未加入，因此，實際應用時安全性更佳；
　　5　產品穩定性更好：本產品采用的新型納米乳體系本身具有對熱穩定性，即使是高速離心，其油相和水相均不會出現分離現象，較傳統乳劑和膏霜劑更加穩定，而且均未使用含有氫醌、曲酸、維生素C、酚類化合物等理化性質均不穩定，尤其是對光照、氧氣、酸堿度(pH)、溫度等外界環境影響因素耐受性較差的祛斑功效成分，加上祛斑功效成分與納米乳載體的完美匹配，使其穩定性更好；
　　6　透皮吸收好：本產品采用的新型空白納米乳的粒徑在0～80nm之間(主要分布在30～40nm的范圍內)，具有極其微小的粒徑，即使添加了各種不同類型的祛斑功效成分或添加劑，其粒徑也在100nm左右(主要分布在80～90nm的范圍內)，具有粒徑微小，分布均勻，易于透皮吸收的特點；同時，本產品采用的新型空白納米乳體系本身具有溶解表皮角質層的作用，能使皮膚屏障功能減弱，加上該體系還能擴大表皮細胞間隙的作用，能使表皮棘細胞連接絲斷裂，有利于祛斑功效成分的透皮吸收；而且，本產品的納米乳體系具有增溶祛斑功效成分的作用，使功效成分在單位體積內的含量或濃度大大提高，從而使其在皮膚表面上應用時迅速形成高濃度功效成分儲庫，這些祛斑功效成分按照高濃度梯度形成被動靶向作用，加快透皮滲透和吸收；
　　7　具有緩釋、控釋和長效作用；皮膚外用祛斑納米乳滲透進入皮膚后能在皮膚內部形成藥物貯庫，達到緩釋、控釋和長效作用，對于防止祛斑后的反彈或復發具有重要意義；
　　8　本產品采用的是目前最具特色的新型藥物被動靶向載體——納米乳載體系統，較目前采用的傳統工藝生產的膏劑、霜劑、乳劑、凝膠劑、精華素等劑型的肉眼感官性更好，穩定性更佳，透皮吸收更強，使用感覺更舒適，實際效果更顯著：而且，由于工藝簡單，操作方便，制備容易，無需特殊儀器設備和提供能量，常溫下即可生產和配制，既不破壞所添加的祛斑功效成分的含量及其生物活性，又不改變納米乳載體系統的特性，既不污染空氣和環境，又能節省時間和能源，還能降低成本和消耗，且易推廣和應用?？偟膩碚f，Qipa皮膚祛斑納米乳的制備技術及產品，祛斑作用強，起效時間快，維持時間長，副作用小，順應性好，生產方便，操作簡單，成本便宜等。
　　
　　四、皮膚外用祛斑產品功效評價
　　
　　一種祛斑產品的效果如何，需要通過某些客觀指標和科學方法去評價，這對于祛斑產品的研究和開發具有指導性作用，也對其市場應用效果和價值具有重要參考意義。當前對祛斑護膚品功效的評價尚無統一的標準方法，目前常用的主要方法有人體測試法、動物實驗法、生物化學法、細胞生物學法等四大類。
　　1　人體測試法：是面部皮膚祛斑療效評價的最直接和最重要的觀察指標之一，是直接在人體面部觀察祛斑療法對色斑顏色的改變，從而反映祛斑的療效。最初是通過目測來判定和評價。該法受觀察者主觀性和照明光源的影響。如肉眼觀察黃褐斑色斑大小和顏色等，依癥狀輕重分為3組、并依次定為3分、2分和1分，癥狀消失為O分。治療前后分別以癥狀總積分進行比較，積分減少2乃以上為顯效；積分減少1／3以上為有效；總積分減少不足1乃為無效。但如果對祛斑類化妝品的療效判定仍靠肉眼觀察或進行定勝描述，主觀因素影響評估結果偏大、且缺乏較為客觀和科學的評價體系。以后，采用治療前后分別以癥后來就采用照相的方法，先將色斑拍攝下來，然后使用祛斑產品，通過比較色斑沉著的變化來評價祛斑產品的效果。這種方法受照相時光線的影響很大。近年來，國外普遍采用色度系統來(Lab色度系統)測量皮膚顏色的變化，即采用Real成像系統進行面部成像，計算色斑面積、黑素含量、Lab值、膚色的亮度、色素均勻程度等相關參數。特別是使用分光測色儀(Chromameter)檢測色素斑部位的Lab值并使Lab色度系統將顏色班加以量化，使得皮膚顏色的變化可通過數值的形式來表達，相對而言該法較準確，可以檢測到目測所不能看見的細微變化。近年來也有采用由皮膚顯微鏡匹配偏振光裝置，再合成數字化圖像處理技術研制的皮膚圖像分析系統對色斑患者治療前后的皮損面積大小和積分光密度參數的ID值進行客觀評價，其療效評價標準參照中國皮膚色素病學組的評價標準進行，即色斑面積消退大于90％、顏色基本消失、色素斑區域皮膚圖像測量積分光密度參數的ID值大于等于55者認為基本治愈，色斑面積消退大于60％、顏色明顯變淡、色斑區域皮膚圖像測量積分光密度參數的ID值大于等于15者認為顯著療效，色斑面積消退大于30％、顏色變淡、色斑區域皮膚圖像測量積分光密度參數的ID值大于等于5者認為一定程度好轉，而色斑面積消退小于30％、顏色變化不明顯、且色斑區域皮膚圖像測量積分光密度參數的ID值大于等于1者則認為無效。該測試體系對祛斑類特殊用途化妝品和祛斑藥物治療色斑效果評價可直接用于人面部色斑療效測試而不受體內外環境干擾和影響，并能確保測試圖像采集部位前后基本一致、有利于色斑治療前后療效觀察和對比分析，同時還能有效區分色斑皮膚表面特征和較深部位特征、便于深入系統對色斑進行觀察和研究。特別是該系統還可對色斑進行定位、定性和定量評價，所測試指標積分及結果相對客觀，又不對觀察對象造成任何損害，這在祛斑效果評價中有獨到之處。最近兩年還有學者采用日光模擬器人工光源，以兩倍最小紅斑量(2MED)的連續紫外線(波段290～400nm)在健康受試者大腿內側誘導皮膚黑化模型，再在局部外用祛斑試驗樣品，并設陽性對照(復方氫醌霜)和空白對照組，然后再采用窄譜發射分光光度計和三色刺激比色計等儀器測試受照部位皮膚的色度L值和黑素值，通過前后數值的變化評估測試樣品皮膚祛斑的功效。
　　2　生物化學法：是以酪氨酸酶或多巴為底物檢測祛斑功效成對這些底物的抑制作用。首先進行祛斑樣品的處理，即先取定量檢測樣品溶解，取其透明澄清部分待檢。如檢測樣品是水劑和水溶性凝膠劑則可直接溶解檢測，乳劑或膏霜劑則在溶解前先鑒別乳狀液相型，如為W／O型，則采取轉型稀釋法使成為O／W型。然后，在玻璃試管中進行生化反應，即各管按照順序和劑量加入一定濃度和pH值的PBS緩沖液、樣品溶解液、標準溶液和酪氨酸酶應用液，于30℃恒溫水浴中反應一定時間后，依次加入多巴溶液再在此條件下反應后測475nm的OD值并換算。此類方法僅為酪氨酸酶活性抑制試驗，其特點是檢測周期短、操作簡單快捷、實驗成本低，但這種方法不能反應所檢測的祛斑功效成分能否通過皮膚達到相應的效果且受多種因素影響和干擾，僅適合對祛斑功效成分及其制劑的初步檢測。
　　3　動物實驗法，是在黑色或者棕色的成年豚鼠皮膚上，觀察祛斑功效成分對皮膚內黑色素細胞的影響。通過對黑色素顆粒和多巴胺陽性細胞計數來檢測祛斑功效成分的效果。
　　4　通過細胞培養技術，在體外培養黑色素細胞，然后觀察祛斑功效成分對黑色細胞內酪氨酸酶活性及其對黑色素生成的影響。該方法操作比較復雜、對黑色素細胞數量、測定時間等因素要求較高。
　　通過這些方法可以對祛斑護膚品功效評價起到一定的作用，但由于色斑的機制不是單一的，所以單一的評價方法不能完全反映祛斑護膚品的實際效果。只有通過研究員的經驗評估并結合動物實驗、生物化學、儀器技術才能比較客觀地評價祛斑護膚品的效果。
　　
　　結語
　　
　　Qipa皮膚外用祛斑功效納米乳產品可以對面部色斑進行治療和預防，是對傳統工藝得到祛斑化妝品的缺陷進行很好的改善和改進。Qipa皮膚外用祛斑功效納米乳具有促進角阮細胞代謝，能使表皮棘細胞層之上、特別是老化角質層發生自然隱性剝脫，從而加速表皮各層黑素顆粒的排泄和剝離，使已形成并沉積在皮膚表面的黑素顆粒或黑素小體自然去除，同時可使原來曬傷曬黑的死皮及灰暗的老化角質層更新，使皮膚逐漸達到增白和光亮，甚至可使原有色斑變淡或減輕；而且，還可以促進皮膚老化角質細胞脫落使皮膚細胞更新，改善被紫外線傷害的皮膚，對于膚色和膚質也有一定的改善效果，同時能使毛孔暢通，使祛斑成份更容易被皮膚吸收；加上納米乳所形成的超微粒徑靶向載體給藥系統，使祛斑功效成分透皮吸收進一步增強，作用時間加快、療效明顯提高。
　　我們希望未來可以利用基因靶向治療來達到定量祛斑的效果，所謂定量祛斑就是使得皮膚色素不過量表達形成色斑，也不使皮膚色素過低表達形成白斑，達到皮膚色素定量的效果。即在一定導向機制作用下，將功效系統(功效成分、感應器、基因靶)輸送組織內，當組織色素表達過多時，即可激活感應器，釋放出功效成分和基因，清除過多的色素和關閉色素基因的表達；而當色素表達過低時，也同樣可激活感應器，釋放出功效成分和功效基因，增加色素基因的表達和抑制色素的轉運和清除。通過這樣的技術，我們即可享受白皙的皮膚，又可避免色素過低帶來的健康問題，讓我們期待這一天的早日到來，享受白皙而健康的皮