胰腺內分泌腫瘤:首選手術 多科合作

　　史蒂夫·喬布斯，這位與病魔抗爭了8年、一直在不斷給人們帶來驚喜的傳奇人物，最終仍然離大家而去了。直至當前，絕大部分媒體仍然使用著諸如喬布斯因胰腺癌并發癥去世這樣的說法。
　　然而，“癌中之王”是很難讓喬布斯繼續工作接近8年的，這一事實使大量蘋果迷們感到撲朔迷離。
　　
　　胰腺洞天內外有別
　　
　　讓我們先來看一看胰腺的奧秘吧！
　　胰腺是人體最重要的消化器官之一，它的絕大部分時間都在生產著各種消化酶，然后把這些“產品”通過各級胰管運輸進消化道幫助消化食物，醫學上把這種功能稱為“外分泌”功能；另外，胰腺內還有許許多多散在分布的像島嶼一樣的組織，它們在生產各種各樣的蛋白類激素，然后把相應的“產品”運輸進血液，發揮它們的調節功能，醫學上稱為“內分泌”功能，而這些島嶼樣組織就稱為胰島或胰腺內分泌組織。因此，小小胰腺，奧秘無窮；“內”“外”有別，各有千秋。
　　于是，當來源于胰腺外分泌部分的細胞發生惡變時，就是人們常說的“癌中之王”胰腺癌；而由內分泌部分的各種胰島細胞發展而成的腫瘤則具有完全不同的秉性，醫學上稱之為胰島細胞瘤，或胰腺內分泌腫瘤（這在前一篇文章中我們已經知道）。
　　胰腺內分泌腫瘤是一種非常少見的腫瘤，發病率約為百萬分之一，遠低于約十萬分之五的胰腺癌的發病率。這也是醫生在對喬布斯的腫瘤進行穿刺活檢以后，興奮得叫出來的原因。
　　
　　癥狀迥異 良惡殊途
　　
　　作為胰腺內分泌組織，胰島細胞的主要功能就是產生激素：胰島α細胞主要產生胰高血糖素，胰島β細胞主要產生胰島素，胰島δ細胞主要產生生長抑素……而胰島細胞瘤往往也能產生相應的激素，比如最常見的胰島β細胞就不受調控地產生胰島素，造成患者低血糖的癥狀。而胰島α細胞瘤則大量產生胰血高糖素，使患者血糖升高并伴發游走性的皮疹，還常常出現口角炎等等。由于激素的功能各不相同，由此所帶來的臨床癥狀也就多種多樣，各具特色。但也有些腫瘤只能產生激素的前體，內分泌功能就會減弱許多甚至徹底消失；當然也另有一些腫瘤干脆失去了激素分泌的功能，這樣往往就會完全沒有癥狀出現。從喬布斯是因為體檢發現腫瘤的經歷來分析，他的腫瘤很可能是分泌無活性的激素前體或根本喪失了分泌功能的類型。
　　那么，胰島細胞瘤到底是良性還是惡性的呢？
　　實際上，不同胰腺內分泌腫瘤的惡性率相差很大，例如胰島β細胞瘤也就是胰島素瘤，90％為良性；而胃泌素瘤則 60%～90％為惡性。但即便是惡性胰腺內分泌腫瘤，一大特點便是生長緩慢，因而惡性程度一般也相對較低。和其他惡性腫瘤不同，胰腺內分泌腫瘤不能僅僅通過顯微鏡觀察腫瘤細胞就判斷其為惡性腫瘤，判斷良惡性的主要標準是看腫瘤是否有轉移或者浸潤了周圍的臟器。
　　
　　周密診斷 全面評價
　　
　　對于有功能的胰島細胞瘤的診斷流程是：首先根據患者臨床表現推測可能增多的激素，然后通過激素測定明確是否有自主分泌的激素存在，這稱為定性診斷；然后通過諸如超聲內鏡、胰腺灌注CT、生長抑素受體顯像等影像學技術確定腫瘤的具體位置及可能的轉移部位，這是定位診斷。當然，喬布斯的腫瘤由于并未產生臨床癥狀，所以更需要的是和胰腺癌鑒別，因而內鏡下穿刺活檢明確病理就成了主要手段。
　　
　　首選手術 力求根治
　　
　　胰腺內分泌腫瘤的治療原則，依然和大多數腫瘤一樣，手術是首選方案。一方面，手術切除腫瘤原發灶，可以達到根治或者控制腫瘤惡性趨勢的目的；另一方面，腫瘤控制后，可以立刻使功能性胰島細胞瘤相應的內分泌癥狀減輕甚至消除。
　　具體的手術方案根據不同內分泌中的特性及病人自身情況具體制定。
　　惡性胰島細胞瘤在診斷時往往已經發生了轉移；但即使如此，盡可能地切除原發病灶，積極地通過手術切除原發病灶及一切可切除的轉移灶，仍然可以有效地延長生命，減輕癥狀，提高生活質量。因此，對于所有已有轉移的惡性胰腺內分泌腫瘤，仍要以最積極的態度進行外科治療；在不能完全切除的情況下，剩下的少量轉移灶仍然可以通過內科手段來進一步處理。
　　
　　多科合作 共御頑疾
　　
　　除手術外，胰腺內分泌腫瘤還有一系列有效的藥物治療。例如α干擾素治療就有一定療效。長期以來，用鏈脲佐菌素等藥物進行的化療一直是手術不能完全切除的胰腺內分泌腫瘤的二線治療方案；但由于毒副作用相對較大而限制了它的使用。然而，放射科介入技術的發展使得化療藥物可以直接通過導管高濃度地釋放到腫瘤的附近，造成腫瘤附近的血藥濃度高而其它器官附近的血藥濃度很低，大大減少了不良反應，療效也明顯得到提高。
　　此外，胰腺內分泌腫瘤往往還有一個共同特征——表達生長抑素受體，這一點也被醫學科學家們用來對付這一頑疾。將生長抑素或生長抑素類似物注入體內，它在接觸到生長抑素受體時就會與之結合，如同鑰匙和鎖的關系；結合以后會對腫瘤的活性進行抑制。這就是我們可以利用生長抑素來診治胰腺內分泌腫瘤的原理。
　　一方面，如前文所述，核醫學科用同位素標記的生長抑素類似物進行生長抑素受體顯像，可以對表達這一類受體的腫瘤進行定位診斷，尋找轉移灶；另一方面，當生長抑素受體顯像確實為陽性時，可以用另一些適于治療的同位素標記生長抑素類似物，注入體內，沿著血流來到腫瘤內部，結合生長抑素受體后停留在腫瘤細胞表面，持續釋放著強烈的射線，對局部的腫瘤進行放射治療，達到消滅腫瘤的目的。
　　如果這樣仍然不能全部消滅腫瘤，那么我們還可以用生長抑素類似物來抑制腫瘤的生長；常用的如奧曲肽，可以抑制胰腺內分泌腫瘤的生長和其激素的合成與釋放，對功能性胰腺內分泌腫瘤還能夠緩解癥狀，效果頗為滿意。目前已有其長效制劑注射用奧曲肽微球投入臨床使用，一般每月僅注射1次，使用亦很方便。
　　
　　新藥問世 各顯神通
　　
　　近幾年來科學家們又研制出了一些新藥，從不同作用機制作用于胰腺內分泌腫瘤，從而達到抑制腫瘤生長的目的，均取得了一定療效。
　　一類藥物是以腫瘤細胞表面的酪氨酸激酶受體為靶標的靶向治療，目前已經獲得肯定的藥物有舒尼替尼。它是一種小分子多靶向的酪氨酸激酶抑制劑，既能夠抑制腫瘤增殖，又能夠抑制腫瘤的血管生成。舒尼替尼對惡性胰腺內分泌腫瘤的療效在2009年被Ⅲ期臨床試驗所證實，其療效非常明顯，以至于該臨床試驗提前終止。
　　路透社在2009年3月12日的報道是這樣說的：困擾蘋果公司CEO史蒂夫喬布斯的這種罕見類型胰腺癌，由于新藥舒尼替尼對其療效如此顯著，因而終止一項臨床研究，以便使所有參加研究的患者均能服用該藥。由此推測，喬布斯也應該使用了該藥。
　　另一類藥物是雷帕霉素類藥物，包括依維莫司、西羅莫司等。科學家們發現，腫瘤的生長和腫瘤細胞內一系列信號轉導途徑異常有關，其中有一條叫做mTOR通路的途徑特別重要。而雷帕霉素正是抑制這條通路的一類藥物，相關臨床試驗也已經在進行中，國際上已經有用這類藥物治療惡性胰腺內分泌腫瘤的成功病例報道。
　　
　　根治痼疾 任重道遠
　　
　　然而，盡管我們已經有了如此多的武器，也往往只能延緩惡性胰腺內分泌腫瘤的進展，而很難達到根治的效果。這類腫瘤的肝轉移非常多見，在轉移灶發展至影響肝功能的情況下，肝移植就是不得不進行的手術了，正如喬布斯在2009年4月的經歷。而移植后的諸多問題又進一步使治療更加復雜化，同時并發癥的各種情況均可能導致生命危險。喬布斯的辭世很可能與之相關吧。根治胰腺內分泌腫瘤，尚有待于人們對其認識的進一步深入和科學技術的相應進展。
　　
　　專家簡介：
　　李乃適，醫學博士，北京協和醫院內分泌科副主任醫師。2000年畢業于中國協和醫科大學，師從史軼蘩院士。于2006、2007年兩次獲北京協和醫院醫療成果獎三等獎（均第一完成人）。于2009年獲北京高校第六屆青年教師教學基本功比賽中文A組三等獎。參編《Essential Internal Medicine（內科學精要）》、《內分泌內科學》、《系統性疾病與心臟》、《實用男科學》、《內分泌疾病：鑒別診斷與治療學》中內分泌學相關章節，擔任《糖尿病運動指南》主譯與《威廉姆斯內分泌學》第11版副主譯。