聚乙二醇長效干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療慢性丙型肝炎療效觀察及不良反應

李文穎，丁艷麗 (江蘇省揚州市第三人民醫院傳染科，江蘇 揚州 225000)

丙型肝炎是一種主要經血液傳播的疾病，丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可導致肝臟炎癥壞死和纖維化，部分患者可發展為肝硬化甚至肝細胞癌(HCC)，對患者的健康和生命危害極大，已成為嚴重的社會和公共衛生問題。根據世界衛生組織估計，全世界感染HCV 的病例數超過2 億。目前對于慢性丙型肝炎的臨床診斷及治療已經有了一定的共識，聚乙二醇長效干擾素聯合利巴韋林抗病毒治療已廣泛應用于臨床，我科近兩年收治丙型肝炎84 例，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2011 年8 月～2013 年8 月在我院接受慢性丙型肺炎的病患84 例，將這些病患隨機分成兩組，治療組與對照組，每組共有病患42 例。治療組中，男22 例，女20 例;年齡23 ～62 歲，平均(37.4±2.6)歲。對照組中，男24 例，女18例;年齡21 ～59 歲，平均(39.2±3.5)歲。本次研究的病患均確診為慢性丙型肝炎，沒有接受過抗病毒治療，甲狀腺功能正常。對比兩組病患的年齡、性別等臨床基本資料，差異無統計學意義(P ＞0.05)，可以對比分析。

1.2 治療方法:為兩組病患提供同樣的抗病毒治療。為治療組中的病患提供聚乙二醇長效干擾素180 μg 每周皮下注射一次，每日口服三次0.15 g 的利巴韋林(生產商:沈陽綠洲制藥有限公司，包裝規格為0.15 g×24 袋)，基因I 型連續應用1 年停藥，非基因I 型(2、3 型)連續應用半年停藥。為對照組中的病患提供普通干擾素500 萬U 的安福隆(生產商:天津華立達生物有限公司)進行皮下注射，3 ～6 個月為1 療程。治療前均予基因型檢測，PCR 法檢測丙肝RNA 定量。同時觀察兩組病患的治療效果和不良反應。

1.3 指標觀察:詳細記錄并觀察兩組病患的臨床癥狀、體征、血常規、肝功能、尿常規、HCV－RNA、腎功能、甲狀腺功能、心電圖、評估精神狀態。

1.4 療效判定標準:①快速病毒學應答(RVR)。②早期病毒學應答。③治療結束時病毒學應答(ETVR)。④持續病毒學應答(SVR)。⑤無應答。⑥復發。

1.5 統計學分析:使用計算機統計學軟件SPSS13.0 對兩組病患的數據資料進行統計學分析，用均值±標準差代表兩組病患的計量數據，用χ2對兩組病患的計數數據進行檢驗，用t值對兩組病患的計量數據進行檢驗，將P ＜0.05 作為具有統計學差異意義的檢驗標準。

2 結果

2.1 對比兩組病患藥物使用藥物前后的化驗情況:見表1，從表1 中可以看出，治療組中病患用藥前的化驗情況與對照組的基本相同，P ＞0.05，缺少統計學差異意義;同時，治療組中病患用藥后的各項化驗指標均優于對照組，P ＜0.05，具有統計學差異意義。

2.2 對比兩組病患不同基因型HCV－RNA 陰轉率(＜1 000 copy/ml):見表2，從表2 中可以看出，對照組中的病患同期轉陰率明顯低于治療組，P ＜0.05，具有統計學差異意義。

表1 對比兩組病患藥物使用藥物前后的化驗情況［例(%)］

表2 對比兩組病患不同基因型HCV－RNA 陰轉率(＜1 000 copy/ml)［例(%)］

2.3 對比兩組病患治療后的病毒學應答率:見表3，從表3 中可以看出，治療組中病患的病毒學應答率明顯優于對照組，P ＜0.05，具有統計學差異意義。

2.4 對比兩組病患的不良反應:見表4，從表4 中可以看出，對比兩組病患的不良反應發生情況，P ＞0.05，缺少統計學差異意義。

表3 對比兩組病患治療后的病毒學應答率［例(%)］

表4 對比兩組病患的不良反應(例)

3 討論

丙型肝炎病毒(HCV)是1989 年經分子克隆技術發現的，1991 年國際病毒命名委員會將其歸為黃病毒科丙型肝炎病毒屬［1］。HCV 感染后因其高度變異性，對肝外細胞的泛嗜性，以及免疫原性弱，機體對其免疫應答水平低下等原因，極易慢性化。HCV 與HBV 不同，它不經過與肝細胞染色體整合的過程，從HCV 感染到HCC 的發生通常要經過慢性肝炎和肝硬化階段，故在一確定慢性丙型肝炎病毒感染時，應該立即予以抗病毒治療。抗病毒治療不但能抑制病毒復制，減少傳染性，改善肝功能，減輕肝組織病變，提高生活質量，還能減少或延緩肝硬化和HCC 的發生。目前聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林抗病毒的治療是慢性丙型肝炎抗病毒的標準方案，約65%患者可取得持續病毒學應答［2－3］。聚乙二醇干擾素是一種安全、無活性、無毒的聚合物，可與有生物活性的蛋白質結合(聚乙二醇化)，改善治療用蛋白質藥理學性質，不影響其內在活性，一周一次給藥可維持穩定血藥濃度。

HCV 基因組為單股正鏈RNA，根據基因序列的差異可將HCV 分為不同的基因型，同一基因型中可再分為不同亞型，基因型分布具有明顯地域性，其中I 型最常見。HCV 基因型是影響療效的重要因素，與HCV 基因2、3 型的患者相比，基因1、4型患者抗病毒的療程更長。一般聚乙二醇化干擾素a－2a 180 μg 或聚乙二醇化干擾素a－2b 1.5 μg/kg，每周1 次皮下注射，利巴韋林一次1 000 ～1 200 mg［4］。歐美患者經48 周治療后，40%～54%的患者可獲得SVR。對于HCV 基因2、3 型的患者，利巴韋林可減少至一日800 mg，療程可縮短至24 周，治療后65%～82%的患者可獲得SVR。EASL 2011［5］指出，第4 周及12 周檢測HCV－RNA，判斷患者是否達到RVR 或EVR(早期病毒學應答)是預測病毒學應答的主要依據。本組實驗結果表明，12 周時基因I 型(2、3 型)HCV－RNA 陰轉率為0，非基因I型陰轉率為54.1%，24 周時基因I 型(2、3 型)HCV－RNA 陰轉率為22.2%，非基因I 型陰轉率為66.7%，48 周時基因I 型陰轉率為44.4%，總的持續性病毒應答率為57.1%，與《丙型肝炎防治指南》提出的54%～56%相近［6］。

干擾素主要不良反應與處理，流感樣癥狀:發熱、頭痛、寒戰、肌肉酸痛、乏力等，處理:患者癥狀明顯時予新癀片、對乙酰氨基酚等對癥處理;一過性骨髓抑制:主要表現為白細胞、中性粒細胞數、血小板下降，當中性粒細胞數＞0.75×109/L 以上時，可考慮予藥物升白細胞治療，中性粒細胞數＜=0.75×109/L，PLT ＜50×109/L，處理減量1－2 周后復查，如恢復，逐漸增加至原量，中性粒細胞數＜=0.5×109/L，PLT ＜30×109/L，處理:停藥，粒細胞集落刺激因子(G－CSF);精神異常:抑郁，焦慮，妄想，精神病，自殺等，處理:用藥前評估，用藥時密切觀察，必要時及時停藥;自身免疫的異常:抗甲狀腺抗體，ANA，抗胰島素抗體，可出現:甲狀腺疾病(甲亢、甲減)，糖尿病等，處理:嚴重者停藥。RBV 引起的貧血:定期監測相關指標，在積極對癥治療無效情況下，Hb ＜=100 g/L 藥物減量，Hb ＜=80 g/L及時停藥。上述不良反應一般在12 周左右較明顯，但隨著機體的逐漸適應，不良反應逐漸減輕。在本組實驗標本中均出現不同程度的不良反應，經處理后均順利完成療程，且未影響最終療效。

［1］ 李蘭娟，任 紅.傳染病學［M］.第8 版.北京:人民衛生出版社，2013:17.

［2］ Manns MP，McHutchison JG，Gordon SC，et al.Peginterferon alfa－2b plus ribavirin compared with interfeion alfa－2b plus ribavirin fou initial treatment of chronic hepatitis C:arandomised tria［J］.Lancet，2001，358(9286):958.

［3］ Fried MW，Shiffman ML，Rdddy KR，et al.Peginterferon alfa－2b plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection［J］.N Eng J Med，2002，347(13):975.

［4］ McHutchison JG，LawitzEJ，ShiffmanML，et al.Peginterferon alfa－2b or alfa－2a wih ribavirin for treatment of hepatitis C infection［J］.New Eng1 J Med，2009，361(6):580.

［5］ European Association for the Study of the Liver.EASL Clinical Practice Guidelines:management of hepatitis C virus infecion［J］.Hepaol，2011，55(2):245.

［6］ 中華醫學會肝病學分會傳染病與寄生蟲病學分會［J］.丙型肝炎防治指南，2004:3.