青蒿素與瘧疾防治

　　9月12日，2011年度拉斯克獎的獲獎名單揭曉，中國中醫研究院的屠呦呦獲得臨床醫學獎，獲獎理由是“因為發現青蒿素—一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發展中國家的數百萬人的生命。”這也是迄今為止，中國生物醫學界獲得的世界級最高大獎。
　　
　　瘧疾與人類相伴
　　
　　青蒿素是與瘧疾聯系在一起的，因為它是瘧疾的克星。人患瘧疾后會產生周期性高燒和寒戰的癥狀，所以也俗稱為打擺子。中國古人把瘧疾稱為“煙瘴”，認為是飄浮的霧氣導致人們中毒。
　　1880年，在阿爾及利亞工作的法國醫生夏爾?拉韋朗在瘧疾病人體內發現了一種單細胞寄生蟲，并確定它是導致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲。為此，拉韋朗獲得了1907年的諾貝爾生理學或醫學獎。1897年，英國醫生羅納德?羅斯證明瘧疾是由蚊子傳播給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學或醫學獎。
　　這兩項發現奠定了人類抗擊瘧疾的基礎。瘧原蟲是跨宿主成長的病原蟲。它在脊椎動物體內進行無性繁殖，再到蚊子體內發育到性成熟階段，進行有性生殖。迄今人們發現了4種瘧原蟲，其中最常見最有代表性的是惡性瘧原蟲。瘧疾由稱為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒有關系。
　　人被按蚊的雌蚊叮咬之后5～10分鐘，瘧原蟲孢子就會到達人體肝臟，既可躲過人體免疫系統的攻擊，又可利用肝細胞的營養來大量分裂繁殖。約一星期后，瘧原蟲孢子脹破肝細胞逸出，把數以百萬計的新孢子釋放入血液。新孢子馬上入侵紅細胞，再次逃過免疫系統的追殺。它們以血紅蛋白為食，繼續繁殖，大概兩天后破壞紅細胞，產生更多的孢子入侵其他紅細胞。如此往復，不久患者2/3的紅細胞被瘧原蟲占領。而瘧原蟲在血液里的這種周期性的繁殖過程便導致病人三天兩頭地發高燒、打寒戰。
　　此外，一些孢子在紅細胞里發育成大小不同的雌雄細胞，蚊子叮咬患者時，雌雄細胞就進入蚊子體內，在蚊子的消化道里生存，發育成熟后彼此結合，進行有性繁殖。兩個星期之后，新產生的孢子進入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時，把瘧原蟲孢子傳播給他人。
　　受到美洲部落金雞納樹皮可以治療瘧疾的啟發，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹皮中提取出了治療瘧疾的藥物——奎寧，這是人類的第一個治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲對奎寧產生了抗藥性，后來又產生了另一些新藥，如氯喹和乙胺嘧啶等藥物。
　　
　　青蒿素的發現和提煉
　　
　　然而，由于瘧原蟲陸續對氯喹和乙胺嘧啶等藥物產生了抗藥性，研發其他更有效的藥物就成為戰勝瘧疾的另一種選擇。青蒿素正是人類挑選的迄今最為有效的抗御瘧疾的藥物。中國人對青蒿的認識其來已久。早在公元前2世紀，中國先秦醫方書《五十二病方》已經對植物青蒿有所記載。公元前340年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫方劑《肘后備急方》一書中，首次描述了青蒿的退熱功能。李時珍的《本草綱目》則明確說明青蒿能“治瘧疾寒熱”。青蒿在中國民間又稱臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物。
　　1967年中國開展了一項集中全國科技力量聯合研發抗瘧新藥的大項目，這個科研大項目啟動的日期是5月23日，因此將此項目命名為“五二三項目”。參與這項研究的有中國的60多個單位的500名科研人員。1969年1月21日，屠呦呦以中醫研究院科研組長的身份，參加了“五二三項目”。
　　在此之前，國內其他科研人員已經篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，但卻沒有篩選出一種滿意的藥物。在第一輪的藥物篩選和實驗中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有68％，還不如胡椒的抗瘧效果。后來，在第二輪的藥物篩選和實驗中，青蒿的抗瘧效果甚至降到只有12％。在相當長的一段時間里，青蒿并沒有引起大家的重BHSkuTApU09Lgm9J7koxPA==視。
　　發現青蒿其實需要慧眼。屠呦呦再次翻閱古代文獻查到《肘后備急方?治寒熱諸瘧方》有幾句話，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”這一記述與傳統的中藥煎熬后服用有很大的不同。煎熬后的中藥經過了高溫，是不是高溫破壞了鮮青蒿汁的抗瘧效果？
　　帶著這些疑問，屠呦呦與研究組的研究人員用實驗來驗證。屠呦呦等人改用以沸點在60攝氏度下的乙醚制取青蒿提取物。1971年10月4日，經過第191次實驗，屠呦呦在實驗室觀察到青蒿提取物對鼠瘧、猴瘧瘧原蟲的抑制率達到了100％。這意味著實驗檢驗了科學假說，只有用低溫提取出的鮮青蒿汁才具有強大的抗瘧功能。
　　
　　現代實驗科學的進一步驗證
　　
　　提取的鮮青蒿汁被命名為青蒿素。證明低溫下提取的青蒿素具有強大的抗瘧功能只是青蒿素研究的重要一步。至于青蒿素為何有如此強大的抗瘧功能，還需要更多的研究來闡明。例如，青蒿素的分子結構是什么，分子量是多少，是否可以人工合成，其殺滅瘧原蟲的原理是什么等等，都需要弄明白。
　　1973年初，北京中藥研究所獲得青蒿素的結晶，希望有機化學家能解開其結構和抗瘧原蟲之謎。這個接力棒交到了中國科學院上海有機化學研究所的周維善院士之手，由他帶領的研究小組進行了青蒿素結構測定和人工全合成。
　　周維善小組采用科學儀器，如高分辨率質譜儀，經過反復研究和測定，認定青蒿素是一個有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的化合物，分子式為C15H22O5。它是一個倍半萜類化合物，含有過氧基團的倍半萜內酯結構，而且，這個藥物的分子中不含氮。這證明西方學者提出的“抗瘧化學結構不含氮(原子)就無效”的藥學觀念是錯誤的。青蒿素的結構測定工作在1976年結束，1979年5月出版的《化學學報》發表了研究人員的論文“青蒿素的結構和反應”。
　　1979年，周維善研究小組又開始了青蒿素的全合成研究。這是檢驗青蒿素是否存在，其結構是否真實的更重要的深層次研究，因為此前的結構是根據光譜數據解讀出來的，還需要全合成來檢驗。
　　經過5年的潛心研究，1984年初，研究組實現了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文《青蒿素及其一類物結構和合成的研究》發表在1984年第42期的《化學學報》上。1977年，青蒿素項目在全國科學大會上獲重大成果獎，1987年，青蒿素全合成成果獲國家自然科學獎二等獎。
　　
　　抗瘧原理
　　
　　在青蒿素之前已經有奎寧、氯喹和乙胺嘧啶等藥物，它們的抗瘧作用各有特點。奎寧對各種瘧原蟲的紅細胞內期滋養體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯喹的作用原理比較復雜。臨床藥理學研究發現，應用氯喹后，瘧原蟲溶酶體內藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲有濃集氯喹的特異機制。而且，氯喹可插入瘧原蟲DNA雙螺旋鏈之間，形成DNA-氯喹復合物，影響DNA復制和RNA轉錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進入瘧原蟲體內，可使其細胞液的pH值增大，形成對蛋白質分解酶不利的環境，使瘧原蟲分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲的繁殖。
　　乙胺嘧啶則對惡性瘧和間日瘧的原發性紅細胞外期有抑制作用，它能阻止瘧原蟲在蚊體內的孢子增殖，起控制傳播的作用；還可抑制瘧原蟲紅細胞內期的未成熟裂殖體，用于控制耐氯喹的惡性瘧癥狀發作，但生效較慢；也可以抑制瘧原蟲的二氫葉酸還原酶，阻礙核酸的合成。乙胺嘧啶常與二氫葉酸合成酶抑制劑磺胺類或砜類合用以增強療效，用于耐氯喹的惡性瘧。
　　然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現在對青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步闡明青蒿素的抗瘧作用。
　　
　　青蒿素的特點在于快速抑制瘧原蟲成熟。體外實驗表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲無性體