E-cadherin與乳腺癌的研究進展

上皮型鈣粘附蛋白與腫瘤的侵襲和轉移密切相關，近年來成為研究熱點之一。作為鈣粘附蛋白家族中重要成員之一的E-cadherin具有特殊生物學活性，它不僅是一種腫瘤細胞侵襲轉移抑制劑，也是主要的正常細胞生長接觸抑制劑。E-cadherin在人類惡性腫瘤中常低表達，與腫瘤組織的分化低、浸潤和轉移相關，可作為腫瘤進展及預后的一種標志物。本文將E-cadherin與乳腺癌關系的研究進展作一綜述。

一、E-cadherin的定位、結構、功能和機制

E-cadherin是一種重要的腫瘤轉移抑制基因，此基因突變或失活可引發E-cadherin表達減弱或消失，這與腫瘤形成及浸潤密切相關。E-cadherin編碼的蛋白屬于鈣粘蛋白家族中典型的鈣牯蛋白亞族的一員，是介導細胞與細胞間互相粘附的鈣依賴性跨膜糖蛋白，是鈣粘附素的一種。鈣粘附素分為E-cadherin、N-cadherin、P-cadherin三個亞類，其中E-cadherin在維持組織完整性方面起著重要作用。其cDNA全長4.8kb，人類的E-cadherin編碼基因定位于染色體16q22.1，包括細胞外區，跨膜區和漿膜區3部分。共包含16個外顯子，而8、9、10外顯子位于E-cadherin的編碼區，如果這些區域的基因改變，E-cadherin分子的鈣結合位點也相應發生改變，使得E-cadherin 分子失去惰性。如果這些外顯子完全丟失，則會減弱腫瘤細胞的分散和轉移。

二、E-cadherin與乳腺癌

癌細胞與癌細胞、血管內皮細胞及ECM的粘附和解離在腫瘤的轉移擴散中有決定性的作用。腫瘤細胞從原發部位脫落是腫瘤轉移的第一步，是細胞粘附功能降低造成的。實體腫瘤轉移的第一步就是下調上皮細胞的粘附分子，以此增加腫瘤細胞的運動性和侵襲力。E-cadherin作為一種跨膜蛋白，可使上皮細胞間的粘附增強，而其表達的異常會導致乳腺癌的發生。近年來，研究認為E-cadherin粘附功能的喪失是腫瘤細胞獲得高侵襲性的關鍵。

許奇美等用免疫組織化學SP方法對手術標本86例乳腺浸潤性導管癌及34例乳腺浸潤性小葉癌中的E-cadherin基因蛋白進行檢測，發現在乳腺浸潤性導管癌中，E-cadhenn與腫瘤組織學分級及淋巴結轉移存在差異(P＜0.05)，且表達E-eadherin者淋巴結轉移率低，不表達E-cadherin者淋巴結轉移率高。這說明E-cadherin不表達者，腫瘤侵襲力高提示預后不好。E-cadherin的檢測水平在一定程度上反映乳腺浸潤性導管癌的侵襲力，為臨床提示預后；而聯合檢測E-cadhefin與34BE12有利于鑒別乳腺浸潤性導管癌和浸潤性小葉癌。包俊杰等采用免疫組織化學檢測15例正常乳腺組織、20例乳腺癌癌旁組織(癌邊緣2～5cm)、58例乳腺癌組織及18例腋窩轉移淋巴結組織中E-cadherin的表達，分析其與乳腺癌發生及浸潤轉移的關系。結果顯示，正常乳腺組織、乳腺癌癌旁組織、乳腺癌組織和腋窩轉移淋巴結組織中，E-cadherin陽性表達率分別為100％、90.O％、51.7％和33.3％，表達差異均有統計學意義(P＜O.05)；還發現E-cadherin在癌細胞中不僅表達減少，且以細胞質表達為主，而細胞膜表達不明顯。這可能是因為E-cadherin雖有合成，但不能良好地表達于細胞膜，沒有發揮其應有的粘附作用，使細胞間粘附力下降。提示CD44+／CD24/low表型表達增加、E-cadherin蛋白表達降低，及N-cadherin蛋白反常表達與乳腺癌的發生及浸潤轉移有密切的關系。而張麗等采用免疫組化PV～9000二步法檢測50例浸潤性乳腺癌和12例癌旁正常乳腺組織中的E-cadhefin蛋白的表達，結果表明浸潤性乳腺癌組E-cadherin蛋白異常表達率顯著高于癌旁正常乳腺組(P＜0.05)；隨著TNM分期的增加，E-cadherin蛋白異常表達率增加，差異均有顯著性(P＜0.05)，腋窩淋巴結有轉移者E-cadherin蛋白異常表達率高于無轉移者(P＜0.05)。提示SFRP1表達的降低，及其對writ信號通路抑制作用的減弱，造成writ信號通路中E-cadherin蛋白異常表達增加。這些都與浸潤性乳腺癌的發生、發展密切相關。由于浸潤性小葉癌的例數比較少，差別無統計學意義，E-cadherin的表達是否與組織學分型有關還有待進一步研究。陳萍等報道，乳腺癌中不同組織學分型之間E-cadherin表達率有差異，浸潤性導管癌E-cadherin表達高于浸潤性小葉癌，但實驗浸潤性小葉癌的例數比較少，故差別無統計學意義。E-cadherin表達是否與組織學分型有關還有待進一步研究。時志民等應用免疫組化SP法，檢測56例乳腺癌、30例癌旁正常乳腺組織石蠟切片中E-cadherin的表達與臨床病理學指標之間的關系。結果：第一，56例乳腺癌組織中E-cadherin的表達率分別為41.07％，與正常乳腺組織相比有顯著性差異(P＜0.05)；第二，E-cadherin的表達與乳腺癌的組織學分級、臨床TNM分期和淋巴結轉移有關(P＜0.05)，與患者年齡大小、原發腫瘤大小無關(P＜0.05)。結論顯示，E-cadherin的異常表達與乳腺癌的發生、發展及浸潤轉移有關，可作為判斷乳腺癌生物學行為和預后的重要指標。

三、問題與展望

目前，乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一。在美國、日本和英國等國家，乳腺癌的發病率已經占到女性腫瘤發病率的前幾位。我國乳腺癌的發病率以京津滬和沿海地區為最多，近年來發病率也逐漸增高。因此，早診斷、早治療就成了關鍵性環節。

腫瘤細胞的轉移和擴散是癌癥致死的主要原因。癌細胞的轉移和擴散必須依靠細胞的粘附和基質的降解，細胞間的粘附依賴于一系列粘附分子的介導，其中E-cadherin與細胞間粘附的關系較為密切。作為腫瘤抑制因子的E-cadherin與腫瘤的侵襲和轉移密切相關，是腫瘤預后的重要因素之一。

綜上所述，腫瘤的發生、發展、浸潤和轉移與E-cadherin密切相關，作為鈣粘附蛋白重要成員的E-cadherin與乳腺癌的關系也有待進一步研究。而乳腺癌病發病率逐漸增高，是威脅婦女健康最大的疾病之一，對其早期診斷是治療和提高生存率的關鍵，臨床上的診斷和預后指標均非十分理想。因此，研究E-cadherin這種腫瘤相關蛋白在乳腺癌的表達是非常有意義的，特別是研究與乳腺癌診斷和預后有關的多基因表達必將為乳腺癌的早診斷、早治療提供新的依據，為臨床拓寬思路。

（作者單位：廊坊衛生職業學院）