黃曲霉毒素致癌機理的研究進展

摘要：黃曲霉毒素為肝臟毒素，主要損害肝臟。介紹了黃曲霉毒素的種類、毒性，以及對人類和其他動植物的危害。并綜述了近年來關于黃曲霉毒素引發ＤＮＡ損傷與基因突變、對ｒａｓ等癌基因與Ｐ５３等抑癌基因的作用及與ＨＢＶ聯合致癌等致癌機理的最新研究進展。

關鍵詞：黃曲霉毒素；肝臟；致癌機理；進展

中圖分類號：Ｒ７３０．２３１＋．３文獻標識碼：Ａ文章編號：0439－８114（２０11）08－1522-03

Ｔｈｅ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ｔｈｅ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ａｆｌａｔｏｘｉｎs

ＺＨＵＡＮＧ Ｚｈｅｎ－ｈｏｎｇ，ＺＨＡＮＧ Fｅｎｇ，ＬI Ｙａｎ－ｙｕｎ，ＹＵＡＮ Ｊｕｎ，ＹＡＮＧ Ｙａｎ－ｌｉｎｇ，ＬＩＮ Ｌｉｎｇ，ＷＡＮＧ Ｓｈｉ-ｈｕａ

（Key Laboratory ｏｆ Ｂｉｏｐｅｓｔｉｃｉｄｅ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ， Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｆｕｊｉａｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒｅ ａｎｄ Ｆｏｒｅｓｔｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｆｕｚｈｏｕ ３５０００２， Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ａｆｌａｔｏｘｉｎ ｉｓ ｏｎｅ ｋｉｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｖｅｒ ｔｏｘｉｎ， ｉｔ ｍａｉｎｌｙ ｃａｕｓｅｓ ｌｉｖｅｒ ｄａｍａｇｅ． Ｔｈｅ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ａｆｌａｔｏｘｉｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ， ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｉｔｓ ｈａｒｍ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｐｌａｎｔｓ were introduced． Ｗｉｔｈ ａｎ ｅｍｐｈａｓｉｓ ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｎ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ａｆｌａｔｏｘｉｎ， ｉｔｓ ａｆｆｅｃｔ ｏｎ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ（ｓｕｃｈ ａｓ ｒａｓ） ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｇｅｎｅｓ （ｓｕｃｈ ａｓ Ｐ５３）， as well as ｏｎ ｉｔｓ ｃｏ－ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｗｉｔｈ ＨＢＶ were reviewed．

Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ａｆｌａｔｏｘｉｎs； ｌｉｖｅｒ； ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ； ｐｒｏｇｒｅｓｓ

黃曲霉毒素（Ａｆｌａｔｏｘｉｎｓ）是通過聚酮途徑由黃曲霉和寄生曲霉所產生的一種對人類和畜禽危害最大、最常見的霉菌毒素。１９６１年黃曲霉毒素首次從霉變花生粉中被發現［１］，后來人們又發現了黃曲霉毒素的許多衍生物和類似物，所以現在一般認為它是指一類結構類似的化合物的總稱。能夠產生黃曲霉毒素的常見的真菌主要有黃曲霉菌（Ａ．ｆｌａｖｕｓ）和寄生曲霉菌（Ａ．ｐａｒａｓｉｔｉｃｕｓ）。后者主要以寄生方式存在于水蠟蟲體內，這種動物能對熱帶和亞熱帶地區甘蔗或葡萄造成危害，不過它在我國并不常見［２］。

黃曲霉毒素通常由含有一個雙氫呋喃環和一個氧雜萘鄰酮的基本結構單位構成。根據其分子結構與感染方式的不同，天然產生的黃曲霉毒素分為Ｂ１，Ｂ２，Ｇ１，Ｇ２，其化學分子結構式分別為：Ｃ１７Ｈ１２Ｏ６、Ｃ１７Ｈ１４Ｏ６、Ｃ１７Ｈ１２Ｏ７、Ｃ１７Ｈ１４Ｏ７。后來人們又在奶中分離到黃曲霉毒素的另外兩種衍生物即：Ｍ１和Ｍ２。Ｇ和Ｂ是根據毒素分別在紫外光下發出綠色熒光（Ｇｒｅｅｎ）和藍色熒光（Ｂｌｕｅ）來命名的，Ｍ則是由于它最早發現于奶（Ｍｉｌｋ）中［３］。除此之外，人們還分離到了多種黃曲霉毒素的代謝產物、異構物和類似物，如Ｐ１、Ｑ１、Ｂ２ａ、Ｇ２ａ等。毒力試驗證明，Ｂ１毒性最強，接下來依次是：Ｍ１＞Ｇ１＞Ｂ２＞Ｍ２＞Ｇ２。由于ＡＦＢ１（圖１）是已知致癌毒性最強的霉菌毒素而且目前研究最多，因此通常所說的黃曲霉毒素主要是指ＡＦＢ１。黃曲霉毒素的相對分子量為３１２～３４６，通常狀況下難溶于水、己烷、石油醚，可溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮等。它的熱穩定性好，在２８０℃才開始分解，所以通常的高壓滅菌并不能使其分解。不過，Ｃｌ２、ＮＨ３、Ｈ２Ｏ２、ＳＯ２、５％次氯酸鈉、強堿等均可與黃曲霉毒素起化學反應而破壞其毒性。相反，在ｐＨ值１～３的強酸性溶液中它只稍有分解。因此，在自然條件下，黃曲霉毒素在食品中穩定性很強。調查表明被黃曲霉毒素Ｂ１嚴重污染的稻谷，即使在室溫下自然存放２０多年，仍可檢出黃曲霉毒素Ｂ１［４］。

１黃曲霉毒素的危害

作為迄今發現的最穩定的一種分子真菌毒素，黃曲霉毒素廣泛影響了各種作物的品質，對人類和各種動物的健康造成嚴重的威脅。

１．１對人類健康的影響

食品或飼料中黃曲霉毒素的含量高于１ ｍｇ／ｋｇ就有劇毒。黃曲霉毒素的毒性是氰化鉀的１０倍，砒霜的６８倍，致癌力是奶油黃的９００倍，二甲基亞硝胺的７５倍，３，４－苯并芘的４ ０００倍。它除了主要誘使動物發生肝癌外，也能誘發胃癌、腎癌、直腸癌及乳腺、卵巢、小腸等部位的癌癥。臨床研究發現，誤食了黃曲霉毒素污染的食品的患者，較輕者可出現發熱、腹痛、嘔吐、食欲減退等現象，嚴重者在２～３周內出現肝脾腫大、肝區疼痛、皮膚黏膜黃染、腹水、下肢浮腫及肝功能異常等中毒性肝病癥狀，也可能出現心臟擴大、肺水腫，甚至痙攣、昏迷等癥狀。由于黃曲霉毒素（特別是Ｂ１）是潛在的致癌物質，人長期接觸即使劑量很低的黃曲霉毒素也可能會影響到健康，１９８８年國際癌癥研究機構將黃曲霉毒素歸為１Ａ類致癌物。隨后的研究表明食物中黃曲霉毒素的含量與肝細胞癌癥呈正相關，這已被在亞洲和非洲進行的許多流行性病研究機構所證實［５］。

１．２對動物健康的影響

動物個體對黃曲霉毒素的敏感性主要和動物的種類、性別、年齡、抵抗力和營養條件有關，幼齡動物是最易遭危害的階段，但對不同的動物危害的程度不一樣。黃曲霉毒素的靶器官是肝臟，除了對動物的肝臟有危害外，對動物胚胎也有影響，還會降低雌性個體的產奶或產蛋量，造成免疫抑制和反復感染。黃曲霉毒素中毒的臨床癥狀包括飼料利用率下降、腸胃紊亂、生殖能力下降、貧血、黃疸等，乳牛的奶中還會產生黃曲霉毒素Ｂ１的代謝產物Ｍ１。對不同動物進行試驗發現黃曲霉毒素Ｂ１、Ｍ１和Ｇ１可引起各種癌癥［６］。

１．３對經濟的影響

世界糧農組織（ＦＡＯ）對食用作物的污染情況進行了估計，發現大約２５％的受真菌毒素污染，其中黃曲霉毒素污染最為嚴重。由于黃曲霉毒素不僅可導致家畜厭食、生長率下降、死亡，還能降低食用作物和纖維作物的產量，所以各國紛紛制定了相應的黃曲霉毒素允許標準和法規，從而對貿易會造成一定的影響，例如歐盟多次以黃曲霉毒素超標為由拒絕花生及其制品［７］的進口。

２黃曲霉毒素的致癌機理

黃曲霉毒素主要通過致癌、致畸、致突變和免疫抑制等對動物造成影響，影響的主要靶器官是肝臟，可引起肝臟出血、脂肪變性、膽管增生等，并可導致肝癌的發生［８］。研究顯示，ＡＦＢ１進入體內后由于具有親肝性，首先在肝細胞內聚積，隨后在細胞色素Ｐ４５０系統作用下轉變為８，９－環氧ＡＦＢ１（ＡＦＢ１－８，９－ｅｐｏｘｉｄｅ，ＡＦＢＯ），催化這一代謝的關鍵酶為細胞色素Ｐ４５０，該酶正好主要存在于肝細胞內。雖其代謝產物ＡＦＢＯ在水中性質極不穩定，但因其分子結構中含有惰性質子，故也易于為研究者所掌控。ＡＦＢＯ可分為兩種空間構象不同的異構體：即外ＡＦＢＯ（ｅｘｏ－ＡＦＢＯ）和內ＡＦＢＯ（ｉｎｔｒｏ－ＡＦＢＯ）。不過，目前認為只有主要在Ｐ４５０ ３Ａ４作用下形成ｅｘｏ－ＡＦＢＯ具有基因毒性和致癌性的ＡＦＢ１代謝產物。Ｅｘｏ－ＡＦＢＯ能自發和核酸及蛋白質等生物大分子結合形成相應加合物，由于肝細胞中Ｐ４５０ ３Ａ４量最多和活性最高，因此ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物主要存在于肝細胞內。理論上這種加合物也存在諸如腸道上皮細胞及肺組織中，但含ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物的腸道上皮細胞極易脫落，不利于其發揮基因毒性和致癌性，而肺組織中因Ｐ４５０ ３Ａ４含量極低，關于ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物在此作用的報道并不多。ＡＦＢ１和ＤＮＡ共價結合后除部分被諸如谷胱甘肽硫轉移酶等體內二期解毒酶作用下轉為無毒物排出體外，由于分子內電子場的改變，可自發形成其他ＤＮＡ加合物，導致ＤＮＡ損傷［９，１０］。

２．１導致ＤＮＡ損傷與基因突變

ＡＦＢ１的基因毒性之一是誘發ＤＮＡ損傷和導致基因突變。前述ＡＦＢＯ能和ＤＮＡ分子共價結合形成ＡＦＢ１－ＤＮＡ，這一加合物的形成是其發揮基因毒性的關鍵步驟。研究表明［１１］，ＡＦＢＯ極易和ＤＮＡ鏈上的鳥苷殘基上的Ｎ７結合，二者一旦共價結合，它們之間的電子云便會因原子核的吸電子作用發生漂移，自發形成許多其他ＤＮＡ損傷形式，包括：①ＤＮＡ加合物引起的堿基修飾。ＡＦＢ１和ＤＮＡ共價結合后形成加合物ＡＦＢ１－ＤＮＡ，后者可自發形成甲酰嘧啶－ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物（Ｆｏｒｍａｍｉｄｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ－ＡＦＢ１－ＤＮＡ，ＡＦＢ１－ＦＡＰｙ－ＤＮＡ）和８，９－二氫－８－（Ｎ７－鳥苷）－９－烴－ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物［８，９－ｄｉｈｙｄｒｏ－８－（Ｎ７－ｇｕａｎｙｌ）－９－ｈｙｄｒｏｘｙ－ＡＦＢ１-ＤＮＡ，ＡＦＢ１－Ｎ７－Ｇｕａ－ＤＮＡ］，這些堿基損傷都可造成基因突變。值得一提的是，和ＡＦＢ１相連的堿基可和ＡＦＢ１從ＤＮＡ分子結構中一起脫落形成ＡＦＢ１－ＦＡＰｙ和ＡＦＢ１－Ｎ７－Ｇｕａ。前者由于分子量較小，可進入血液并經尿液排出體外。研究表明，血尿中ＡＦＢ１－ＤＮＡ相應加合物水平與ＡＦＢ１暴露程度呈正相關，因此可以通過檢測血尿中的ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物水平來研究ＡＦＢ１毒性。②形成無嘌呤／無嘧啶位點（Ａｐｕｒｉｎｉｃ ａｐｒｉｍｉｄｉｎｉｃ ｓｉｔｅ，ＡＰ）。這是一種特殊的堿基損傷方式，除部分為ＤＮＡ糖苷酶作用產生外多為ＡＦＢ１－ＤＮＡ自發形成［１２］。由于ＡＰ的形成，使ＤＮＡ分子鏈上存在堿基空缺，因此ＤＮＡ復制和轉錄在此極易受阻可能導致ＤＮＡ損傷。③ＤＮＡ單鏈斷裂（Ｓｉｎｇｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ，ＳＳＢ）和雙鏈斷裂（Ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄ ｂｒｅａｋ，ＤＳＢ）損傷。這兩種損傷形式多在ＡＦＢ１作用時自發形成。有證據表明，機體在ＡＦＢ１持久作用下時斷裂表現明顯，而且損傷形式與ＡＦＢ１攝入量密切相關，在ＡＦＢ１低水平暴露時以形成ＳＳＢ為主，而在高水平暴露時以ＤＳＢ為主。而ＤＮＡ鏈的斷裂在細胞水平以染色體斷裂形式表現出來，表現為多種染色體畸變方式，諸如重復、互換、倒位和易位等。染色體畸變的形成直接影響結構基因在基因組內的正常排列，或造成基因片段的丟失或重排，甚至可能改變基因的調控機理，成為ＡＦＢ１誘導基因突變和細胞癌變的分子基礎。④ＤＮＡ氧化性損傷。ＡＦＢＯ具有氧化活性，它與ＤＮＡ作用產生的８－羥脫氧鳥嘌呤（８-ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ ｄｅｏｘｙｇａｎｏｓｉｎｅ，８－ＯＨ－ｄＧ）是一種重要的ＤＮＡ氧化性損傷形式，目前被用作流行病學中檢測生物體ＤＮＡ氧化性損傷的重要標記因子。⑤ＤＮＡ堿基錯配損傷。ＡＦＢ１與Ｇ結合后易于與Ｔ互補形成Ｇ－Ｔ錯配，經過２個復制周期后導致Ｇ→Ｔ突變。這些ＤＮＡ損傷進一步發展可導致堿基替代、插入、缺失和顛換，進而影響ＤＮＡ復制與轉錄。此外，它還能引起姐妹染色體交換（Ｓｉｓｔｅｒ－ｃｈｒｏｍａｔｉｄ ｅｘｃｈａｎｇｅ， ＳＣＥ）頻率增加，增加基因的不穩定性［１３］。

值得注意的是，ＡＦＢ１能誘導ｐ５３基因特定密碼子的特定堿基突變，即２４９號密碼子第三位堿基Ｇ突變成Ｔ，而且研究發現ｐ５３基因突變頻率與ＡＦＢ１暴露程度呈正相關，現在該突變位點被視為“ＡＦＢ１突變點”，并被作為調查各地肝癌發病情況的一個分子流行病學指標［１４］。

２．２對癌基因與抑癌基因的作用

與人類腫瘤發生密切相關的ｐ５３抑癌基因是細胞增殖的負調控基因之一，在黃曲霉毒素致肝癌過程中起著極其重要的作用。有研究表明［１５］，ＡＦＢ１高污染區ＨＣＣ患者癌組織細胞中，Ｐ５３和ＡＦＢ１結合率極高。野生型Ｐ５３在細胞中易水解，半衰期較短，所以正常情況下在細胞中含量較低。不過，野生型Ｐ５３能夠輔助ＤＮＡ進行修復或者引起突變細胞凋亡，以防止細胞發生癌變。突變型ｐ５３基因不僅失去抑癌活性，還獲得癌基因的性質，抑制細胞凋亡，引起細胞惡性轉化，導致細胞異常擴增，最后形成腫瘤［１６］。有研究表明［１７］ＡＦＢ１及其代謝產物致使Ｐ５３突變的敏感性增強，引起Ｐ５３突變率升高，是對ｐ５３基因ＣｐＧ位點甲基化造成的。而大多數突變結果為第２４９密碼子（ＡＧＧ）第三個堿基Ｇ：Ｃ→Ｔ：Ａ的顛換。Ｐ５３第２４９密碼子（ＡＧＧ） 進化上高度保守，突變后基因產物Ｐ５３蛋白的空間構象發生了變化，喪失了與特異的ＤＮＡ片段結合的能力，無法促進下游相連的報告基因的表達。ｐ５３基因的突變不僅可以導致所編碼的Ｐ５３蛋白構象改變而增強穩定性，還可以與一些癌基因蛋白形成穩定復合物，使得它們的半衰期延長，在細胞核內聚集，產生過度表達［１８，１９］，引發細胞發生癌變。

編碼Ｐ２１蛋白的ｒａｓ是２０世紀７０年代發現的一個癌基因超家族，在細胞內信號傳遞和細胞增殖過程中起著關鍵和核心作用。在人類的多種腫瘤中已發現突變的ｒａｓ癌基因存在，有研究表明［２０］，在肝癌形成早期，ＡＦＢ１主要誘發肝組織ｒａｓ癌基因第１２、１３位密碼子上的Ｇ突變，多數為Ｇ：Ｃ→Ｔ：Ａ的顛換。突變后的ｒａｓ癌基因引起ｐ２１表達增加，而ｐ２１表達陽性的動物肝癌發生率明顯高于陰性對照。這些結果提示ｒａｓ癌基因可能參與了肝癌的發生發展過程［２１］。

近年來發現的ｓｕｒｖｉｖｉｎ是凋亡蛋白抑制因子（ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＩＡＰ）家族成員，參與細胞增殖、分裂及細胞凋亡，在許多腫瘤組織內存在不同程度的表達。有研究提示ｓｕｒｖｉｖｉｎ也參與了黃曲霉毒素Ｂ１高污染地區肝癌的發生，且動物試驗暗示Ｓｕｒｖｉｖｉｎ可能通過抑制細胞凋亡、促進細胞增殖及惡性轉化等途徑引起肝癌的發生［２２］。此外，ｃ－ｆｏｓ是與細胞增殖激活有關的癌基因，黃曲霉毒素可引起樹鼩肝組織ｃ－ｆｏｓ度表達，促進了肝癌的發生和演進［２３］。

２．３與ＨＢＶ聯合致癌

大量研究結果表明，ＨＢＶ和ＡＦＢ１有協同致肝癌作用［２４］。一部分研究者認為，ＨＢＶ病毒本身并不會引起ＤＮＡ的損傷，也不會導致肝細胞癌變，而ＤＮＡ修復系統也可使ＡＦＢ１－ＤＮＡ加合物引起的ＤＮＡ損傷獲得修復，從而降低ＡＦＢ１引起的致癌效應。但是由于ＨＢＶ蛋白能影響宿主ＤＮＡ修復系統和藥物代謝酶系統，抑制細胞對受損ＤＮＡ的修復能力，即病毒造成了潛在缺陷使機體抵御外來侵略的能力降低，因此一旦ＡＦＢ１及其代謝產物攻擊ＤＮＡ時，這使得受損ＤＮＡ在體內大量累積，增加了機體對外來化合物的敏感性，最終引起肝癌發生率增加［２５］。試驗的證據顯示ＨＢＶ轉基因小鼠受ＨＢＶ和ＡＦＢ１雙重攻擊后，肝組織的ＤＮＡ修復基因及藥物代謝酶基因表達水平明顯降低，這提示ＨＢＶ與ＡＦＢ１協同致癌的分子機制很可能是二者協同影響了ＤＮＡ修復和藥物代謝酶系統［２６］。此外基因的整合及ＡＦＢ１的攻擊還降低了細胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）代謝酶基因的表達，這也可能會增加ＡＦＢ１及其代謝產物的致癌效應。動物試驗提示ＡＦＢ１有利于ＨＢＶ抗原的表達，ＨＢＶ基因組與宿主肝細胞染色體的整合，從而使得肝細胞更易蓄積ＨＢＶ抗原，這也可能是ＨＢＶ與ＡＦＢ１協同致肝癌作用的機制之一。此外ＨＢＶ還可能協調ＡＦＢ１所致的ｐ５３基因突變及Ｐ２１的過量表達，從而參與肝癌發生發展過程［２７］。

ＡＦＢ１致癌機理的研究已經取得了較大的進展，可能通過影響ｒａｓ、ｃ－ｆｏｓ癌基因及ｐ５３、ｓｕｒｖｉｖｉｎ抑癌基因的表達等多種途徑使得ＡＦＢ１及其代謝產物引起肝癌發生。但由于缺乏直接的相關試驗證據，ＡＦＢ１致癌機理仍未能完全闡明。與此同時，ＡＦＢ１可能與ＨＢＶ協同影響ＤＮＡ修復系統、藥物代謝酶系統及改變ＣＹＰ代謝酶基因的表達，從而增加了ＡＦＢ１的對肝臟的致癌效應。也有研究表明ＡＦＢ１與微囊藻毒素可以協同致癌［２８］。此外肝癌的發生也可能是ＡＦＢ１與其他多種因素（遺傳因素、過量飲酒等）聯合引起。正是這些方方面面的原因，導致ＡＦＢ１明確的致癌機理有待進一步研究。

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