腺苷脫氨酶在結核性漿膜腔積液中的診斷價值

[摘要] 本文通過文獻回顧的方法檢索閱讀PubMed、CNKI等中英文數據庫查閱關于腺苷脫氨酶（ADA）在各種結核性漿膜腔積液診斷中應用的相關文獻，發現已有很多國內外試驗對結核性漿膜腔積液患者滲出液中ADA活性水平進行了隨機對照試驗及薈萃分析，有充分的結果表明ADA活性水平在各種肺外結核中的診斷敏感性和特異性很高，確定了各種肺外結核滲出液中ADA活性水平的最佳臨界值。現就ADA在結核性漿膜腔積液中的診斷價值進行綜述。

[關鍵詞] 結核性漿膜腔積液；腺苷脫氨酶；診斷價值

[中圖分類號] R446.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2011）35-29-03

Value of Adenosine Deaminase in Diagnosis of Tuberculous Serous Cavity Fluidify

FANG Hongwei ZHOU Chenghua QIN Yong

Department of Respiratory，the Fourth Affiliated Hospital of Shihezi University School of Medicine，Aksu 843000，China

[Abstract] The literatures on the application of ADA for the diagnosis of tuberculous serous cavity fluidify in the database including PubMed and CNKI were reviewed. Many internal or abroad studies have performed randomized controlled trial or meta-analysis to determine the level of ADA in the effusion of tuberculous serous cavity fluidify. The results have sufficiently proved that ADA is a specific and sensitive method for the diagnosis of extrapulmonary tuberculosis，and most of the studies have determined the optimal cut-off value of ADA in the effusion of tuberculous serous cavity fluidify. This paper is aimed to summarize the value of ADA in the diagnosis of tuberculous serous cavity fluidify.

[Key words] Tuberculous serous cavity fluidify；Adenosine deaminase；Diagnosis value

結核病（TB）是嚴重危害人類健康的主要傳染病之一，是全球關注的公共衛生和社會問題。結核病在發展中國家的患病率和病死率很高，并且在發達國家的發病率也在逐年增加。結核病是由結核桿菌引起的一種慢性傳染病，它包括肺內病變和肺外病變，常見的肺外病變包括腸結核、結核性腹膜炎、結核性胸膜炎、結核性心包炎和結核性腦膜炎等。雖然肺內病變很常見，但肺外病變也并非稀有。有免疫能力的10%～15%的患者存在肺外病變，而獲得性免疫缺陷綜合征的患者中有50%～70%存在肺外病變[1]。本文主要針對肺外病變中結核性漿膜腔積液的診斷進行研究。

眾所周知，結核病的診斷很困難，常用的診斷方法有：（1）結核分枝桿菌培養；（2）抗酸染色的細菌學證明；（3）干酪樣肉芽腫的組織學證明，即組織活檢。但是這些方法都存在一些難以解決的缺點，主要是：（1）抗酸染色準確度不高，不敏感[2]；（2）培養時間漫長，常需要4周。現有研究已經明確診斷延遲（如等待培養）與死亡率的增加有關[2，3]；（3）活檢為有創性。因此，結核病病原學診斷的困難性促使大家去尋找一些可靠、快速且費用低廉的診斷方法。一些研究已表明細胞結構、核酸增殖（NAA）、溶菌酶、r-干擾素在診斷結核病中具有重要性，一些生化和免疫標記被認為可以用于診斷結核性胸膜炎，如腺苷脫氨酶（ADA）、IFN-gama等。對于結核性漿膜腔積液來說，抽取少量積液進行腺苷脫氨酶（ADA）水平的檢測相對來說侵入性小，并且方便可行。目前，已經有很多關于ADA活性水平在結核性漿膜腔積液中診斷價值的研究，本文旨在就結核性漿膜腔積液中ADA活性在診斷結核時的應用價值進行綜述。

1 ADA的功能及其與結核的關系

ADA是一種嘌呤降解酶，它能不可逆的催化腺苷發生脫氨基，并在這一生化過程中產生肌苷。ADA是一種廣泛分布在人體組織和體液中的酶，它最主要的生物學活性是與淋巴組織相關，因為ADA是T淋巴細胞增殖和分化所需要的，T淋巴細胞中ADA水平比B淋巴細胞高10～20倍。ADA的活性因細胞的增殖情況和成熟度不同而發生變化，在淋巴細胞增殖過程中，酶活性與淋巴細胞成熟狀態變化相反[4]，研究提示，由于機體針對結核分枝桿菌產生細胞免疫作用，ADA活性的增加與刺激的強度和淋巴細胞成熟狀況有關[5]。由于ADA測量的快速、高效等特點而成為診斷結核的很有優勢的選擇。

2 ADA的測量方法

1981年Giusti[6]描述的ADA的測量方法是TB高流行國家臨床應用最多的ADA的測量方法（GUSTI方法）；另外一些測量ADA的方法包括分光光度計方法、生化測定法，而這些方法由于種種原因使用較少。

3 ADA在臨床結核性漿膜腔積液診斷中的應用

肺外結核的種類很多，我們主要就目前研究最多的幾種肺外結核進行討論。

3.1 結核性腦膜炎

腦膜炎作為中樞神經系統結核感染的一種嚴重類型，僅憑臨床表現很難與其他類型的腦膜炎相鑒別，因此早期的腦脊液實驗室診斷至關重要。Gambhir IS等[7]將60個感染性腦病的病例分為結核性腦膜炎組（36例）和非結核性腦膜炎組（24例）。結核性腦膜炎（TBM）患者又分為很可能的TBM（9例）和可能的TBM（27例）；非結核性腦膜炎組由化膿性腦膜炎（8.3%）、病毒性腦膜炎（23.3%）、腦瘧疾（5%）以及腸性腦病（3.3%）組成。TBM和非TBM組都測定其腦脊液ADA活性水平，結果發現TBM組平均CSF-ADA水平為（9.61±4.10）IU/L，相比于病毒性腦膜炎及腸性腦病明顯升高，但是與化膿性腦膜炎（7.92±0.95）IU/L及腦瘧疾相比其差異并不顯著，觀察到8IU/L作為診斷TBM的最佳臨界值的敏感性為44%，特異性為75%。

Pettersson T等[8]通過研究也得出了相似的結論，他們測量了幾種疾病患者腦脊液中的ADA活性水平，觀察到最高的ADA活性水平是在結核性腦膜炎患者（平均21.3U/l，范圍20.0～23.0）以及淋巴瘤（平均13.0U/l，范圍4.0～25.0）患者中。這個診斷結核性腦膜炎實驗的最佳臨界值為20.0U/L，其敏感性是100%，特異性為99%。腦脊液中ADA水平對于診斷結核性腦膜炎是很有用的，但是ADA的高水平也見于一些其他的中樞神經系統疾病，如腦膜侵犯淋巴瘤。

3.2 結核性腹膜炎

PTB（Peritoneal tuberculosis）現在是最常見的肺外病變，它的發生率隨結核病發病率的增加而增加。目前PTB的診斷主要靠侵入性操作如腹腔鏡活檢或培養，但其敏感性低（大約為20%）且需要很長的培養期。由于開始特殊抗結核治療的延遲及已報道的50%的死亡率，即使有合適的治療，PTB的預后仍然很差。在臨床小范圍內采用測量腹水中ADA值的診斷方法表明它能將診斷時間從35天減到6天[1]。

為確定腹水中ADA水平作為PTB診斷試驗的價值以及確定最佳臨界值，Arnoldo Riquelme等[1]使用SROC曲線進行了一個薈萃分析，結果一共找到12個前瞻性研究，其中有4個符合納入標準而被納入薈萃分析中。它們包括264個病例，其中50個患有PTB，采用（36～40）IU/L為臨界值的ADA水平顯示出很高的敏感性（100%）及特異性（97%）。這些選入的研究都是具有同質性的，39IU/L被確定為最佳臨界點，LRs為26.8，臨界點上下波動值為0.038，這也證實了ADA水平測定是診斷PTB的一個快速以及確定性的試驗，并且其最佳臨界值為39IU/L。

3.3 結核性胸膜炎

胸膜炎也是肺外結核常見的一種類型，關于ADA在結核性胸膜炎中的診斷價值也有很多相關的研究。Goto M等[9]采用SROC曲線的薈萃分析來總結文獻中ADA的診斷特征，結果顯示文獻中所報道的ADA的敏感性在47.1%～100%之間，特異性在50.0%～100%之間，由SROC曲線得出的試驗特征的概要測量對于敏感性和特異性均為92.2%。這說明ADA在結核性胸膜炎滲出液中的試驗性能是很好的，胸水ADA的測量因此可能是一個診斷結核性胸膜炎的有用的工具。

由于傳統試驗在診斷結核性胸膜炎方面并不是很有幫助，目前已經有很多關于胸水中ADA水平在結核性胸膜炎早期診斷的價值研究。Qiu-Li Liang等[10]針對這些研究利用SROC曲線進行了一個薈萃分析來確定ADA的測量在結核性胸膜炎的診斷中的準確性，結果顯示這些研究中關于ADA在結核性胸膜炎診斷中的簡易評估包括敏感性0.92（95%CI：0.90～0.93），特異性0.90（95%CI：0.89～0.91），陽性似然比為9.03（95%CI：7.19～11.35），陰性似然比0.10（95%CI：0.07～0.14），診斷優勢比110.08（95%CI：69.96～173.20）。說明ADA的測定在結核性胸膜炎中是一個相對敏感和特異的試驗，胸水中ADA的測量因此很可能是診斷結核性胸膜炎的一個有用的工具，ADA的化驗結果應該被認為與臨床表現、傳統實驗結果相平行。

為支持ADA這一實驗成為胸水常規檢查之一，Patrizio Morisson等[11]通過總結ADA在結核性胸膜炎診斷中的正確性來評估巴西的研究，根據SROC曲線找到了一個敏感性為91.8%（95%CI：89.8%～93.6%）和特異性為88.4%（95%CI：86.0%～90.5%）的點，曲線下面積為0.969，總的優勢比為112.0（95%CI：51.6～243.2）。當肺結核流行率為50%（中位考慮），檢驗后概率對于陽性試驗為88.7%，對于陰性試驗為91.5%。結論證實ADA水平的測定在結核性胸膜炎中診斷中有很高的正確性，而且應該作為結核性胸膜炎的一個常規檢查。

吳聰等[12]通過使用SROC曲線的薈萃分析以確定ADA對結核性胸膜炎的診斷價值，結果顯示ADA診斷結核性胸膜炎的總體靈敏度為0.92（95%CI：0.91～0.93），特異度為0.90（0.89～0.91），陽性似然比8.82（7.05～11.04），陰性似然比0.10（0.07～0.14），診斷優勢比105.15（95%CI：68.38～167.89）。這說明ADA診斷結核性胸膜炎的靈敏度、特異度均較高，測量胸腔積液中的ADA有助于診斷結核性胸膜炎。

3.4 結核性心包炎

結核性心包炎是肺外結核很少見的一種形式，它常常與高死亡率及長和短期的并發癥相關，特別是當診斷和正確的治療都延遲時。不治療的存活時間大約為4個月，而即使有治療其死亡率也在3%～40%間變化[13]，主要的并發癥是：有或無限制性心肌功能不全的縮窄性心包炎以及急性心包填塞，若不及時診斷及正確處理，死亡率是很高的[14]。由于TP的癥狀缺乏特異性，使正確的診斷很困難，因此臨床評估對于確定正確診斷提供極少的幫助[15]。結核菌素皮膚試驗（TST）主要在TB高發病區是陽性，而在一些特殊人群如自身免疫缺陷患者中這個試驗可能還會有誤導性[16]。胸部X片常常顯示心影增大，但是如果沒有提示為結核的實質性改變，這個檢查的TP陽性預測值常常會很低[17]。經胸壁超聲心動圖是檢出和量化心包滲出液的一個很有用的試驗，同時也是指導心包穿刺放液術的一個很好的工具[18]。

Felipe Francisco Tuon等[19]對ADA活性作為有心包滲出液的TP患者的一個診斷標記物的價值進行了系統評價，結果顯示敏感性和特異性分別是88%、83%，SROC曲線顯示的是趨于1的一個區域（值為0.9539），確證了ADA活性的診斷價值，證實了ADA活性作為在其它原因所致心包滲出液中診斷TP的一個輔助診斷標記物的臨床價值。

4 結語

測量體液中ADA活性水平較傳統的診斷方法更安全、快速、創傷小，診斷的特異性和敏感性也很高。雖然ADA在診斷結核病特別是有漿膜腔積液的肺外結核時具有很重要的診斷價值，但是仍然存在一些不足，主要是其特異性不高。如在Burgess，Lesley J等[20]的結核性胸膜炎研究中，22個假陽性病例中包括17例感染性的滲出液（有13個細胞分類計數是以中性粒細胞為主，1個病例是以淋巴細胞為主，還有3例未進行細胞分類計數），5例惡性腫瘤滲出液（其中3例是血液系統腫瘤，2例是混雜原因引起的滲出液）。另外在Arnoldo Riquelme等[1]關于結核性腹膜炎的研究中，在4例假陽性患者中，有3例是由腹膜癌引起的，1例是由自發性腹膜炎引起的。這也是可以解釋的，因為ADA是一種與淋巴細胞增殖分化相關的酶，它在兩種滲出液中都常常會出現。同時我們可以通過檢測其他指標來幫助區別，如有研究表明，聯合檢測CEA、ADA、間皮細胞計數、胸腔積液CEA/血清CEA比值，對鑒別惡性與結核性胸腔積液有較高的臨床價值[21]。

另外，有研究表明HIV（+）的PTB患者，其ADA水平較HIV（-）者低，原因是因為HIV中CD4+淋巴細胞的妥協而降低淋巴細胞活性[1]。但Sathar等[22]研究發現有和無HIV的PTB患者的ADA活性水平并無重要的差別，因此關于這一問題還需要進一步研究。

總之，ADA檢測是一個快速、準確輔助診斷TB的方法，當一個患者漿膜腔積液中ADA值很高時開始經驗性的治療，會比等待結核分枝桿菌培養或活檢結果是一個很好的方法。雖然ADA可以作為單獨的診斷方法，但是由于多藥耐藥結核菌的產生，培養也是需要的。

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（收稿日期：2011-10-21）