蘆丁緩釋片處方工藝及其對釋放度影響的研究

作者單位：017000 內蒙古鄂爾多斯市中心醫院

通訊作者：何建明

【摘要】 目的 研制蘆丁緩釋片并考察處方工藝對釋放度的影響。方法 采用單因素方法考察不同輔料對蘆丁緩釋片釋放度的影響，并通過正交實驗設計，優化處方工藝。結果 優選工藝為以羥丙基甲基纖維素（用量為15%）、聚乙烯吡咯烷酮（用量為10%）為緩釋骨架材料，采用酒石酸（用量為25%）為酸化劑，乳糖為填充劑。釋放度研究結果表明，蘆丁緩釋片釋放度指標符合規定。結論 處方工藝簡便可行，易于操作，適合于工業化生產。

【關鍵詞】 蘆丁； 緩釋片處方工藝； 釋放度

蘆丁主要用于脆性增加的毛細血管出血癥，也用于高血壓腦病、腦出血、視網膜出血、出血性紫癜、急性出血性腎炎、再發性鼻出血、創傷性肺出血、產后出血等的輔助治療^［1］。

1 藥品與儀器

1.1 藥品與試劑 蘆丁（批號：20090728，山西康達藥業集團有限公司）；羥丙基甲基纖維素系列（HPMC，上海卡樂康有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，天津光復精細化工廠）；酒石酸（天津市化學試劑有限公司）；乳糖（天津市科密歐化學試劑開發中心）；硬脂酸鎂（天津博迪科技有限公司）；甲醇為色譜純；磷酸、二乙胺為分析純^［2］。

1.2 儀器 TDP單沖壓片機（上海冠聯制藥裝備有限公司）；ZRS 8G智能溶出試驗儀（天津市天發科技有限公司）；Agilent 1200LC型高效液相色譜儀（安捷倫科技有限公司）；78X 2型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器有限公司）；BY 300A型小型包衣機（上海黃海藥檢儀器有限公司）。

2 方法與結果

2.1 緩釋片的釋放度測定 為了更好模擬體內胃腸環境，采用轉換溶媒方法，前1 h采用pH 1.0鹽酸為釋放介質，1 h之后換用pH 5.5的磷酸鹽緩沖液。按中國藥典2005年版第二部釋放度測定法，轉速100 r/min，釋藥介質體積900 ml，分別于1、3、7 h 3個時間點取樣，采用高效液相色譜法測定蘆丁的峰面積，外標法計算釋藥量。按照蘆丁緩釋膠囊國家藥品標準中的釋放度要求^{［3，4］}，規定蘆丁緩釋片的釋放度標準為1 h的釋放量為標示量的5%～30%，3 h的釋放量為標示量的40%～65%，7 h的釋放量為標示量的75%以上。

2.2 酒石酸的用量 蘆丁為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，考慮在處方中加入酒石酸，以促進蘆丁在腸道堿性條件下溶解。固定HPMC與PVP用量均為片重的10%，分別考察加入不同比例的酒石酸對釋放度的影響，酒石酸占片重的比例分別為：5%、10%、20%、40%，本實驗結果與文獻［4］一致，酒石酸的比例在10%～40%范圍內釋放較好。

2.3 黏合劑的選擇 分別選擇5%PVP乙醇溶液、1%HPMC乙醇溶液、水、95%乙醇為黏合劑。結果表明，前兩者制成的濕顆粒黏性較差、較松散，水作為黏合劑制成的軟材易成團且不易烘干，采用95%乙醇為黏合劑效果較好。

2.4 稀釋劑的選擇 選擇乳糖和淀粉為稀釋劑，結果表明乳糖做為稀釋劑成形性較好，而淀粉作為稀釋劑制軟材不易成粒，可壓性差且容易頂裂。

2.5 蘆丁緩釋片的制備 蘆丁原料藥及各輔料均過篩備用，稱處方量原料藥和輔料，混合均勻，用體積分數95%乙醇溶液制軟材，過16目篩制濕顆粒，于60 ℃真空烘干，用18目篩整粒，加入硬脂酸鎂適量混合均勻，再用8 mm沖模壓制成片，包衣。制備3批樣品并測定釋放度，根據文獻［4］本實驗3批樣品的釋放度均符合規定。

3 討論

蘆丁緩釋膠囊質量標準中藥物釋放度試驗采用pH 1.0鹽酸溶液為釋藥介質^［4］，為了更好模擬體內胃腸環境，采用轉換溶媒方法（1 h前采用pH 1.0鹽酸溶液，1 h后采用pH 5.5磷酸鹽緩沖液）。由于蘆丁為弱堿性藥物，不溶于水，易溶于稀酸，所以在處方中加入酒石酸，以促進蘆丁在腸道堿性條件溶解，結果表明效果良好^［5］。

輔料性質的考察結果表明，HPMC用量和酒石酸用量顯著影響藥物釋放度，PVP用量對釋放度有一定影響。實驗證明，應用HPMC作為親水凝膠骨架材料附加PVP可以明顯延長藥物釋放時間。同時本實驗采用HPLC法測定藥物的釋放度、精密度和準確度均高于紫外檢測方法。

參 考 文 獻

［1］ 馬紅.蘆丁的臨床新用途.實用診斷與治療雜志，2006，19（9）:760-662.

［2］ 國家食品藥品監督管理局.蘆丁緩釋膠囊.國家藥品標準.WS1-（X-188）-2103Z.

［3］ 國家食品藥品監督管理局.蘆丁緩釋片.國家藥品標準.YBH48052005.

［4］ 洪燕龍，馮德生.關于緩控釋制劑的處方優化指標.中國中藥雜志，2007，32（1）:15-17.

［5］ 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典.第2部.北京：化學工業出版社，2005：63-64.

（收稿日期：2010-12-13）

（本文編輯：車艷）