酒精對大鼠腦組織損傷的研究進展

作者單位：241001 安徽省皖南醫學院

通訊作者：吳鑑明

【摘要】 酒精濫用和酒精依賴嚴重影響人類的健康，可造成多器官受害，其中大腦損傷尤應受重視。本文從行為學、病理學、血液生化學、影像學、腦電圖、腦地形圖幾個方面的表現來闡述大鼠慢性酒精染毒的最新研究動態。

【關鍵詞】 慢性； 酒精中毒； 大腦； 組織損傷

Research advances of alcohol tissue damage of rats LIU Chun-hong， WU Jian-ming. Forensic of Wannan Medical College，Wuhu 241000，China

【Abstract】 Alcohol abuse and alcohol dependence seriously affected human health ，which can cause many organs damage ， especially brain injury. In this paper， to illustrate the latest research developments of rats chronic alcohol exposure in behavior、 blood chemistry、imaging、EEG、brain mapping.

【Key words】 Chronic； Alcoholism； Brain； Tissue injury

酒精中毒在世界上許多發達國家已成為嚴重的社會問題。飲酒時間和數量達到一定程度，飲酒者因酒精依賴而出現的戒斷癥狀與酒精中毒相關的健康問題日益顯著，對社會和家庭關系造成極大的不良影響。飲酒對生理和心理直接影響的評估，嚴重標準為社會功能受損。病程標準除殘留性或遲發性精神障礙之外，精神障礙發生在精神活性物質直接效應所能達到的合理期限內^［1］。酒精對腦組織有明顯的損害作用，尸檢發現27%長期飲酒者顯示小腦變性^［1，2］。慢性酒精中毒可造成多器官受害，其中大腦損傷尤受重視。酒精中毒者均出現不同程度的學習和記憶障礙，甚至癡呆，行為異常。

1 行為學表現

動物實驗顯示，大鼠灌胃兩周后相繼出現一系列異常表現，毛發干枯、雜亂無光、脫落、倦怠、納差、進食量少、營養不良、消瘦、大便稀溏。快速奔跑時有定向力障礙，同側霍納氏征，不明原因的摔倒，撞物體。約四分之一出現神經系統癥狀，肢體偏癱。長期大量飲酒，95%的醫用酒精配置成7.2%的酒精，給予大鼠自由飲100 d發現，喂養第7 d，飲酒組大鼠表現易激惹、躁動不安，喂養第14 d時恢復常態^［3］。飲酒后會出現軀體或心理癥狀，如中毒、依賴綜合征、戒斷綜合征、精神病性癥狀，及情感障礙、殘留性或遲發性精神障礙等。戒斷反應，因停用酒精或減少酒精引起精神障礙癥狀、軀體癥狀、輕者心慌不適、惡心、嘔吐、食欲下降，重者震顫譫妄，甚至抽搐。精神癥狀：幻覺狀態、妄想狀態、意識障礙、震顫譫妄等認知功能障礙的主要表現形式。這說明長期大量飲酒對腦功能的影響突出在認知功能的損害，酒精導致的認知損害是生物、心理和社會諸多因素共同作用的結果，飲酒量和飲酒時程是其中重要的因素之一。

2 病理學改變

光鏡檢查顯示，對照組大鼠腦組織無明顯充血水腫，神經細胞無明顯變性壞死，膠質細胞有灶性增生。酒精中毒大鼠腦組織明顯充血水腫，神經細胞部分變性，尼氏體消失^［4］。酒精對腦血流可產生兩方面的影響，輕度酒醉在最初30～40 min內，出現腦血流輕微上升，而腦血管反應只出現于大量飲酒者但再經過60～90 min時，即或酒精已停止飲用，也出規腦血流減少、腦血管反應出現紊亂。當中度和嚴重程度酒醉時，不論在沉睡或吸收階段，腦血流及腦血管反應均降低。變化的嚴重程度，取決于酒精中毒的程度。酒精中毒組大鼠額葉小動脈管壁輕度增厚，管腔輕度狹窄，內皮細胞部分脫落，內彈力膜出現皺褶厚薄不一，血管平滑肌細胞部分增生，胞質輕度濃染，外膜膠原纖維增生，血管周圍間質輕度水腫。大鼠額葉大腦皮質各層神經細胞的數目均有所減少，細胞核輕度固縮，外錐體層神經細胞排列不規則，皮質有輕度水腫。大鼠海馬內神經細胞排列不規則，神經細胞數目缺失，細胞體略增大，細胞核輕度固縮，部分呈空泡變性。大鼠小腦皮質的蒲肯野細胞外形不規則，胞體縮小變形，呈明顯的三角形改變，突起不明顯，細胞核固縮深染，結構不清晰，粒細胞層神經細胞減少，部分大鼠小腦皮質蒲肯野細胞明顯減少，逐漸溶解及消失，隱約可見變性壞死的死亡細胞輪廓，又稱為“鬼影細胞”，顆粒細胞層神經細胞也明顯減少。大鼠小腦皮質中可見局限性的細胞間隙增寬，細胞排列紊亂，部分細胞萎縮表現為壞死軟化病灶^［5］。臨床觀察，長期飲酒者腦核磁共振成像有病理性改變，腦溝、外側裂、蛛網膜下腔不同程度增寬、增深，兩側蒼白球對稱性低密度灶，體片狀低密度影，邊界清晰，橋腦密度減低無占位表現。嚴重者腦室擴大，腦室增深。腦干比例縮小，小腦上溝增深，并發癥可顯示腦梗和腦出血表現。

3 血液生化學改變

研究顯示，在其他相同的條件下，隨著飲酒時間的延長，降鈣素基因相關肽（CGRP）逐漸降低。CGRP作為對缺血的敏感指標可用于腦缺血早期病情的估計，且給腦梗死治療提供較可靠的治療依據^［3］。也有研究顯示，酒精模型組腦組織勻漿中的腫瘤壞死因子（TNF）明高于顯生理鹽水對照組。TNF-α是使血管內皮細胞黏附分子表達上調的重要細胞因子，引起白細胞趨化，破壞血腦屏障，興奮氨基酸受體，并刺激膠質細胞產生大量的NO，從而造成腦水腫。TNF-α在腦組織中含量的增高，可能與腦損傷的發生有密切關系^［6］。較長時間灌喂小劑量酒精，大鼠腦細胞膜脂質過氧化物（MDA）含量明顯增高，而超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯降低，說明灌喂小劑量酒精長達一定時間后，腦組織產生大量氧自由基，形成氧化與抗氧化之間的動態平衡^［7］。β-EP是體內含量最多的內源性阿片肽，廣泛存在于垂體、下丘腦、大腦皮層等各部位腦組織中，具有很強的中樞抑制作用。現已知酒精中毒后早期中樞興奮癥狀，系由于酒精本身的作用，后期的中樞抑制癥狀，系由于酒精刺激各部位腦組織過量分泌β-EP所致^［8］。研究還證明，創傷性腦損傷患者的腦脊液和血清中的β-EP含量明顯增加，并被認為其參與了一系列的繼發性腦損傷^［9］，表明無論是單純酒精中毒還是單純創傷性腦損傷的模型大鼠，其血清中的β-EP含量均增高，說明酒精中毒和創傷性腦損傷都會刺激β-EP分泌增加，并導致中樞神經系統的損害。而在酒精中毒基礎上再發生創傷性腦損傷，則大鼠血清中的β-EP含量比單純酒精中毒或單純創傷性腦損傷者更加增高。由此可以推斷，大鼠在酒精中毒和創傷性腦損傷的雙重打擊下，其腦組織的損害程度比單純酒精中毒或單純創傷性腦損傷者更為嚴重。因而血清β-EP含量可以作為衡量腦組織的損害程度的指標之一^［10］。研究表明，近親酗酒的一致性顯著增高，不同環境中的同卵孿生者之間也有很高的一致性，顯示遺傳因素有重要影響。

4 影像學的表現

酒精是一種麻醉劑，對腦部組織親和力較大，長期飲酒可出現不可逆的神經系統損害。近年來CT證實，嗜酒者60%～80%有腦萎縮，表現為腦室擴大、腦皮質溝寬^［11］。觀察32例酒精中毒患者的腦CT，其中13例出現腦萎縮^［12］。另有SPECT顯示，慢性酒精中毒患者的大腦皮層和腦深部的白質結構rCBF均有明顯的減少，占全部病例58.19%。其中最明顯的區域為額葉，嚴重者腦室周圍的rCBF也有減少。在Wernicke腦病伴Korsakoff綜合征的慢性酒精中毒患者，rCBF減少更明顯。病例TCD結果顯示，慢性酒精中毒患者頸內動脈系統及椎動脈系統腦血流速度減慢，占全部病例53.18%與國內外學者的研究結果一致^［11］。研究表明，慢性酒精中毒患者可有不同程度的腦萎縮（腦皮質與皮質下白質均有萎縮，且呈彌漫性，但以額葉最明顯）、腦室擴大、兩側大腦半球間距增大、外側裂增寬加深，并見腦室低密度病變及腦梗死等，亦表明慢性酒精中毒的腦損害彌漫而嚴重^［13］。經治療后，酒精中毒患者TCD、SPECT均有不同程度改善，且中青組明顯優于老年組。說明慢性酒精中毒對老年患者腦血流速度及大腦局部血流量的影響較中青年明顯，這可能與老年人代謝功能減退，肝解毒能力下降有關。但不論中青年還是老年患者，其CT無改變，說明一旦形成腦形態及結構的改變將是不可逆的。

5 腦電圖，腦地形圖的表現

腦電圖、腦電地形圖可作為慢性酒精中毒診斷和治療的觀察指標。有人觀察慢性酒精肝患者的腦電地形圖及顯著概率圖發現，在中額葉區有明顯的δ波不對稱（以右額部多見），右后顳區及δ、β頻帶的額區，有很多的慢波活動及α節律、β節律活動減少，功率比的顯著概率圖顯示θ及β最優勢。各腦區δ及θ活動百分比高于正常人，δ及θ活動絕對功率值也高于正常人，α活動百分比也低于正常人，α絕對功率值在大部分腦區低于正常人，顯示腦神經細胞功能的低下及腦神經細胞的退行性變化。綜上所述，腦電地形圖異常率均在86.1%，主要為彌慢性損害，可能有局灶性改變以右額顳為主。其次，亞臨床肝性腦病的腦細胞損害以彌慢性損害、局灶性加重（右額顳為易損害區為特點）。腦電圖、腦電地形圖可較早地觀察到腦細胞損害的部位和程度，可動態觀察治療效果，且經濟實用，這是CT和MRI所不能達到的^［14］。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2011-01-03）

（本文編輯：車艷）