抗結(jié)核藥肝損害前后應(yīng)用保肝藥療效觀察

作者單位：277500 山東省滕州市姜屯中心衛(wèi)生院

通訊作者：裴明帥

【摘要】 目的 觀察抗結(jié)核藥肝損害前后應(yīng)用保肝藥的效果，尋找有效預(yù)防方法。方法 210例初治涂陽肺結(jié)核分為兩組，均采用“2HRZE/4HR”方案化療。治療組140例，抗結(jié)核和保肝藥同服至療程結(jié)束；對照組70例直接化療，出現(xiàn)肝功異常后給予保肝藥，至療程結(jié)束。結(jié)果 治療組藥物性肝炎發(fā)生率為5.7%；中斷化療比例為2.2%；調(diào)整化療方案為1.4%；與對照組的17.1%、10.0%、7.1%比較均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 化療同時應(yīng)用保肝藥，可顯著提高肝臟抗結(jié)核藥損害的能力，從而避免不必要地停藥，提高化療成功率，建議常規(guī)應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 抗結(jié)核藥； 肝損害； 保肝藥； 預(yù)防方法

抗結(jié)核藥異煙肼（INH，H）、利福平（RFP，R）和吡嗪酰胺（PAZ，Z）在治療結(jié)核病過程中常出現(xiàn)肝功能異常，致使部分患者中途停藥影響化療。如何防范肝損害，提高化療成功率，成為結(jié)防工作中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。本文通過210例化療前后應(yīng)用保肝藥的療效比較，以尋求抗結(jié)核藥所致肝損害的有效預(yù)防方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 筆者所在醫(yī)院防疫組在棗莊市王開傳染病醫(yī)院醫(yī)師指導(dǎo)下于2004年3月～2008年10月收治210例初治涂陽肺結(jié)核患者，男169例，女41例，平均年齡（37±18.2）歲。所有患者均排除心肝腎疾病及糖尿病。其中Ⅲ型（繼發(fā)型）肺結(jié)核186例，Ⅲ型加Ⅴ型（結(jié)核性胸膜炎）24例。隨機分成治療組140例，對照組70例。兩組患者的性別、年齡及結(jié)核病類型方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法 兩組均采用H+R+Z+E（乙胺丁醇）組成的肺結(jié)核6個月短化方案進行化療。預(yù)防保肝藥常用水飛薊賓（蓋肝靈）；加強保肝藥主選聯(lián)苯雙酯。治療組化療藥、保肝藥同時啟用，至療程結(jié)束；對照組直接化療，出現(xiàn)肝功異常后給予保肝藥至療程結(jié)束。

1.3 觀察項目 （1）肝功能檢查：化療前所有患者均檢查肝功兩次，以除外乙肝病毒攜帶者；實行化療后強化期每隔一到兩周，鞏固期間隔一月各查肝功一次，化療期間如患者出現(xiàn)惡心、乏力、納差、腹脹等癥狀可隨時檢查。（2）肝損害觀察指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT，正常參考值≤40 U/L）和（或）血清總膽紅素（SB，正常參考值≤20.5 μmol/L）；肝損害程度：輕度：ALT<80 U/L；中度:ALT<120 U/L；重度：ALT≥120 U/L。（3）中斷化療標(biāo)準(zhǔn)：ALT>正常值3倍（ALT≥120 U/L），和（或）SB>正常值2倍（SB≥41 μmol/L），經(jīng)強化保肝治療后ALT及SB進行性升高者。（4）重新調(diào)整化療方案標(biāo)準(zhǔn)：化療中出現(xiàn)重度肝損害，中斷化療并經(jīng)保肝治療肝功恢復(fù)正常，再次投抗結(jié)核藥短期內(nèi)又出現(xiàn)肝功異常的。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 計數(shù)資料采用χ²檢驗，檢驗水準(zhǔn)α0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者出現(xiàn)肝損害情況 見表1。

表1 兩組患者肝損害情況（n，%）

注：兩組總發(fā)生率比較，P<0.01

由表1可看出，治療組中的中、重度肝損害的患者比例數(shù)為2.9%，明顯低于對照組的8.6%，總發(fā)生率亦低于對照組。說明化療同時應(yīng)用保肝藥，可顯著減少肝損害的發(fā)生。

2.2 兩組中斷化療或重新調(diào)整化療方案情況 見表2、表3。

表2 兩組患者中斷化療比較（n，%）

注：兩組總中斷率比較，P<0.01

表3 兩組患者重新調(diào)整化療方案情況（n，%）

注：兩組總調(diào)整率比較，P<0.05

從表2中可見，治療組在同時應(yīng)用保肝藥基礎(chǔ)上出現(xiàn)肝損害經(jīng)強化保肝治療后，中斷化療的患者比例數(shù)可降到2.2%，而對照組為10%；表3說明強化保肝藥治療后治療組需調(diào)整化療方案的患者比例數(shù)降至1.4%，而對照組為7.1%。兩組無論中斷化療還是重新調(diào)整化療方案比較，對照組均明顯高于治療組（P<0.01或P<0.05），提示化療同時服用保肝藥，是預(yù)防抗結(jié)核藥肝損害的一個有效方法。

2.3 兩組患者對抗結(jié)核藥所致肝損害情況 根據(jù)再次投藥和肝功能檢測結(jié)果，兩組中共有18例歸因于抗結(jié)核藥中的Z、H及R+H。其中治療組各有2、3、1例；而對照組分別有6、4、2例。提示Z、H是引發(fā)肝損害的主要藥物。

2.4 肺結(jié)核轉(zhuǎn)歸 滿療程時，治療組有138例按預(yù)定方案完成療程，初治失敗及短期復(fù)發(fā)2例，初治成功率98.5%；而對照組有65例按初定方案完成療程，初治失敗及短期復(fù)發(fā)5例，初治成功率92.9%。

3 討論

本資料顯示，化療同時應(yīng)用保肝藥，能顯著提高肝臟拮抗結(jié)核藥損害的能力，無論中斷化療、重新調(diào)整化療方案，還是降低肝損害發(fā)生率，治療組較對照組均有明顯差異（P<0.01或P<0.05）。水飛薊賓、聯(lián)苯雙酯均為治療肝病藥，作用平和而穩(wěn)定，對抗結(jié)核藥肝損害的防治效果顯著。因而使患者在化療過程中依從性提高，耐受性增強，是防治抗結(jié)核藥肝損害重要和有效的兩個藥物。

抗結(jié)核藥所致肝損害的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者初起僅表現(xiàn)惡心、納差，常不被患者或醫(yī)生重視，至腹脹、黃疸出現(xiàn)時，肝損害程度又較嚴(yán)重。因此化療同時應(yīng)用保肝藥，既能避免和減少肝損害的發(fā)生，又可使患者順利完成療程。上述癥狀為抗結(jié)核藥肝損害常見，且多出現(xiàn)在用藥后的1～8周內(nèi)，此期間轉(zhuǎn)氨酶升高幅度多在50～760 U不等。其發(fā)生機制尚不明確，有認(rèn)為可能與抗結(jié)核藥的“過敏”或“毒性”反應(yīng)有關(guān)^［1］。從本組病例出現(xiàn)肝損害的時間看，雖有少數(shù)散見于化療的全過程，但絕大多數(shù)都出現(xiàn)在上述時間內(nèi)，且尤以3～45 d最多見。這正是化療的強化期，是抗結(jié)核藥發(fā)生“過敏”或“毒性”反應(yīng)的時段，而化療同時應(yīng)用保肝藥，正好與抗結(jié)核藥發(fā)生過敏或毒性反應(yīng)的時間相抵觸，因此可有效地保護肝功能，至少可幫助患者安全度過肝臟對抗結(jié)核藥的過敏性損害期，從而避免了不必要的停藥，提高了化療成功率。

目前抗結(jié)核藥推薦劑量INH:300 mg/d，RFP；450 mg/d，PZA：1500 mg/d。故保肝藥的劑量可根據(jù)患者情況分別給予，一般患者水飛薊賓3次/d，每次1片；老年體弱者，每次兩片。出現(xiàn)中度轉(zhuǎn)氨酶升高時，每次2～3片，同時加用聯(lián)苯雙酯15 mg，3次/d。自肝功能恢復(fù)正常后停用聯(lián)苯雙酯，繼續(xù)服用水飛薊賓。依據(jù)肝功檢測及再次投藥證實，本組患者應(yīng)用PZA和INH是導(dǎo)致肝損害的主要原因；而RFP也可加強INH肝臟毒性作用，與多數(shù)作者的觀點一致。水飛薊賓為草本植物有效成分提取物，具有較強的保護肝細胞膜，增強肝細胞膜對多種危害因素的抵抗力，同時能增強肝細胞微粒體酶的活性，加速肝的解毒能力。而聯(lián)苯雙酯是五味子丙素的一種中間體，具有明顯的降酶和解毒作用，不僅減輕肝臟的病理損害，還可促進肝細胞再生并保護肝細胞。兩藥適合多種肝病的治療，尤其適用于多種藥物引發(fā)的肝損害防治并取得良好療效^［3］。兩藥用量小，副作用少，在本組病例中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。

傳統(tǒng)的防止抗結(jié)核藥肝損害的方法是在出現(xiàn)肝功異常后停用所有抗結(jié)核藥，然后在密切監(jiān)測下一種一種的投給抗結(jié)核藥，根據(jù)病情和藥物反應(yīng)確定用藥方案。但停用所有抗結(jié)核藥會使約10%～20%患者的化療中斷^［2］；同時有可能增加結(jié)核菌的耐藥性；而可疑藥物再次投用時，存在更嚴(yán)重的肝損害的危險性。鑒此，筆者于化療同時投給保肝藥，不但可保證98.5%的患者順利完成療程，使調(diào)整化療患者的比例降到2%以下，重要的是消除了患者的心理困擾，增強了患者對治療的信心，避免了更多的健康者受到感染。

化療同時應(yīng)用保肝藥不僅適用于一般患者，更適用于老人和體弱多病的所有抗結(jié)核治療的患者。這里值得指出的是，老年、女性、營養(yǎng)不良及重癥患者是“肝損害”的高危群體，需加倍注意。若這些患者在化療過程中出現(xiàn)中度轉(zhuǎn)氨酶升高并經(jīng)強化保肝治療后ALT及SB仍然升高者，應(yīng)盡快調(diào)整化療方案，給予個體化治療，切勿失去肺結(jié)核病的最佳治療時機。

參 考 文 獻

［1］ 郭英江，崔德建.抗結(jié)核藥所致肝損害.中華結(jié)核和呼吸雜志，1998，21（5）：308-309.

［2］ 董安國，許金云，崔冬梅.西利賓胺預(yù)防抗結(jié)核藥物肝損害的臨床觀察.中國防癆雜志，2005，27（2）：104-105.

［3］ 王吉耀，郭津生.藥物性肝病//陳灝珠.實用內(nèi)科學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，2005.：2000-2004.

（收稿日期：2011-02-17）

（本文編輯：陳丹云）