第三代芳香化酶抑制劑在絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療中的應用

作者單位：261100 山東省濰坊市寒亭區人民醫院

通訊作者：種瑞峰

【摘要】 乳腺癌新輔助內分泌治療是指對非轉移性的乳腺癌患者在應用局部治療前進行的系統性的內分泌治療。研究證實，第三代芳香化酶抑制劑（Aromatase inhibitors，AIs）應用于絕經后乳腺癌患者的新輔助內分泌治療效果顯著優于他莫西芬（Tamoxifen，TAM），并且能夠明顯提高局部進展期乳腺癌（Locally advanced breast cancer，LABC）的手術切除率，改善巨大腫瘤和不可手術切除乳腺癌的外科治療效果。

【關鍵詞】 乳腺癌； 新輔助治療； 內分泌治療； 第三代芳香化酶抑制劑

Neoadjuvant endocrine therapy with aromatase inhibitors in the treatment of postmenopausal breast cancer patients WANG Wan-zhong，CHONG Rui-feng，ZHENG Min，QI Heng.Hanting People Hospital，Weifang 261100，China

【Abstract】 Neoadjuvant endocrine therapy of breast cancer which is a systemic endocrine therapy method for nonmetastatic breast cancer patients before local treatment. Many studies have confirmed that the effect of neoadjuvant endocrine therapy with aromatase inhibitors is significantly better than that with tamoxifen in the treatment of postmenopausal breast cancer patients.Morever，it could greatly increase the operable rate for locally advanced breast cancer and improve the effect of the surgical trestment for large and inoperable breast tumor.

【Key words】 Breast neoplasms； Neoadjuvant therapy； Endocrine therapy； Aromatase inhibitors

乳腺癌的新輔助內分泌治療，是最近幾年才提出的一種新的乳腺癌治療手段。一方面既可使原發病灶和區域淋巴結降期，使一些不能手術治療LABC轉化為可行手術治療，并且增加保乳手術率（Breast-conserving rate，BCR），又能于術前判斷腫瘤對內分泌治療的敏感性，用來指導術后輔助治療；另一方面，其毒副作用小，患者耐受性好，臨床上更適合應用于年邁、體弱、伴其他重要器官疾病的絕經后乳腺癌患者。現綜述AIs在絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療中的應用研究進展。

1 AIs應用于新輔助內分泌治療指征

目前適合接受AIs新輔助內分泌治療的原發性乳腺癌患者包括：絕經后雌激素受體（Estrogen receptor，ER）和（或）孕激素受體（Progesterone receptor，PR）陽性、LABC（T≧3 cm）或腫瘤較大但可以手術切除的患者^［1］；ER和（或）PR陽性、不宜或不愿接受化療、手術治療、及放療的老年患者^［2］；尤其是Her-2陽性，TAM治療療效不佳的患者^［3］。

2 AIs應用于絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療的臨床研究

2.1 來曲唑與TAM 來曲唑與TAM，首次作為乳腺癌新輔助內分泌治療對照研究的較大樣本是由全球16個國家的55個臨床中心，協作開展的一項至今為止病例數最多的國際性隨機雙盲對比試驗-P024試驗^［3］。試驗入組337例絕經后可手術的大腫塊或LAB C、ER和/或PR陽性原發性乳腺癌患者，隨機分為兩組來曲唑組（2.5 mg/d）和TAM組（20 mg/d），新輔助治療4個月。經治療前評估患者均不能行BCS，14%的患者被認為不能手術。新輔助治療后，來曲唑和TAM組臨床療效評價總緩解率（Oevr-all response rate，ORR）分別為55%和36%（P<0.001），兩組BCR分別為45%和35% （P0.022）。結果顯示，來曲唑組臨床療效評價ORR、鉬靶檢查及超聲檢查評價的客觀有效率（Objective response，OR）均比TAM組高，而且BCR也明顯高于TAM組。

2.2 阿那曲唑與TAM 兩項大型隨機試驗比較了阿那曲唑與TAM作為新輔助內分泌治療的療效^［4，5］。入選患者均為絕經后HR陽性的乳腺癌患者。IMPACT試驗入組330例患者，隨機分為阿那曲唑單藥組、TAM單藥組、阿那曲唑與TAM聯合組，行新輔助內分泌治療3個月后手術，結果顯示三組的OR相似^［4］。PROACT試驗入組403例患者隨機分為阿那曲唑組和TAM組單藥治療3個月后手術，其OR與IMPACT試驗結果類似^［5］。但在兩項試驗中，阿那曲唑單藥組其BCR均明顯增高。

2.3 依西美坦與TAM 意大利的多中心研究入選112例70歲以上的老年乳腺癌患者（中位年齡80歲）接受術前依西美坦（25 mg/d）治療6個月，ORR達69.6%（78/112），臨床緩解2例，病理緩解76例，其中77例進行了手術（40例行BCS，治療前評價34/40例并不適合BCS） ^［6］。俄羅斯的一項隨機試驗比較了依西美坦與TAM新輔助內分泌治療的療效。試驗人組151例絕經后乳腺癌患者，臨床分期為T₂N_1～2， T₃N_0～1、T₄N₀M₀，隨機分為依西美坦組和TAM組，術前治療3個月。結果顯示，依西美坦組臨床OR明顯優于TAM組，分別為76.3%和40.0%（P0.O5）；依西美坦組BCR要優于TAM組，分別為36.8%和20.0%（P0.05）^［7］。

SBCCSG-03試驗研究依西美坦治療44個ER和（或）PR陽性，瘤體≧3 cm且病理分期為Ⅱ～Ⅲ期的絕經后乳腺癌患者4個月的Ⅱ期臨床試驗^［8］。在第4個月時接受手術治療的30位患者中有43%的患者獲得病理緩解。66%（27/41）的患者獲得臨床緩解。90%（27/30）的患者獲得BCS的資格，并且這些患者在第4個月時接受手術治療。基線水平時10個患者有資格獲得腫物切除術。由于病理緩解或者疾病的穩定性的關系，6位患者沒有接受手術治療而繼續依西美坦治療。這些結果說明依西美坦于ER陽性的絕經后乳腺癌患者行新輔助治療，患者耐受性良好。

3 AIs與其他藥物的聯合應用應用于絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療

為了拓寬AIs在ER陽性乳腺癌患者的應用范圍及解決AIs耐藥的問題，臨床工作者還做了大量的試驗證明AIs與其他藥物的聯合應用可以提高AIs療效。

3.1 AIs和COX-2抑制劑（COX-2 inhibitors，COX-2I）聯合應用 COX-1/2在花生四烯酸轉化為前列腺素中起著重要的作用。其代謝產物參與癌前的增殖和轉化，維持腫瘤的活力、生長、浸潤和轉移。賽來考昔是一種COX-2抑制劑，有報道它在乳腺癌動物模型中有化學預防和化學治療作用。故Louis Wing-Cheong Chow等^［9］研究了AIs和COX-2I聯合應用于乳腺癌新輔助內分泌治療的療效。82個HR陽性的絕經后浸潤性乳腺癌患者隨機分配為3組，A組：依西美坦25 mg/d和賽來考昔400 mg，2 次/d（30例）；B組：依西美坦25 mg/d（24例）；C組：來曲唑2.5 mg/d。結果顯示，盡管3組的ORR差異無統計學意義，但是完全緩解率在A組最高達10%，并且腫瘤標志物CA15-3只有在A組才顯著下降（P0.033），而其余兩組并無明顯改變。說明AIs與COX-2I聯用可能提高緩解率和降低CA15-3。

3.2 AIs和細胞信號轉導阻滯劑（Signal transduction inhibitors，STI）聯合應用 約一半HR陽性的患者對內分泌輔助治療存在抵抗，有學者認為ER和其他的細胞信號轉導通道之間的交叉效應是內分泌治療抵抗的原因。故Louis Wing-Cheong Chow^［10］研究了AIs和STI-伊馬替尼聯合應時的臨床療效，獲得了顯著的臨床療效。在10個患者中，9個患者（90%）達到臨床部分緩解，1例患者（10%）達到PCR。

4 AIs應用于絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療的最佳療程

AIs應用于絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療的最佳療程尚無共識，為此研究人員進行了眾多的臨床試驗。Dxion等^［11］報告了182例患者接受來曲唑治療3個月或更長時間。其中63例患者在來曲唑治療的第3個月和第6個月時腫瘤臨床體積縮小的中位值分別為52%和50%，BCS分別為60%和72%；6個～12個月和12個～24個月時腫瘤縮小的中位值分別為37%和33%；182例患者在第3個月時69%獲得部分或完全緩解，在延長來曲唑治療時緩解率增加到83.5%。試驗說明應用來曲唑治療3個月有效的患者繼續服用來曲唑治療可以進一步縮小腫瘤的體積，尤其是在預期生存期短的老年患者中可能獲得較好的臨床療效。Kminich Strobel等^［12］報道應用來曲唑治療最初不適合BCS的患者4個月，使得一半的患者成為BCS適應證，當延長至8個月的治療是只有部分患者腫瘤縮小，此試驗并未確定最佳療程。兩項小樣本研究結果顯示，使用來曲唑治療8個月ORR （95%：57%）和腫瘤縮小幅度顯著優于治療4個月患者（P0.039），而來曲唑治療6個月的ORR可達83%^［13］。

眾多試驗雖然還未確定最佳治療期限，然而這些研究均表明超過4個月的新輔助內分泌治療療效顯著，延長治療時間部分患者可以提高緩解率。在嚴密隨訪條件下，延長治療時間至6～12個月是可行的，特別是在對治療持續緩解且可能達到BCS標準的患者尤為重要。

5 AIs應用于絕經后乳腺癌新輔助內分泌治療與新輔助化療的比較

比較AIs新輔助內分泌治療和新輔助化療的臨床試驗相對較少。俄羅斯的一項Ⅱ期臨床隨機試驗比較了新輔助內分泌治療和新輔助化療的療效^［14］。試驗入組239例絕經后、ER陽性、臨床分期T₂N_1～2，T₃N_0～1，T₄N₀M₀的乳腺癌患者，隨機分為新輔助化療組（阿霉素60 mg/m²+紫杉醇200 mg/m²，每3周重復，4個周期，n118）和新輔助內分泌治療組（術前治療3個月，n121），內分泌治療組又隨機分為阿那曲唑組（n61，l mg/d）和依西美坦組（n60，25 mg/d）。內分泌治療組70歲以上的患者（30%）多于化療組（11% ）。通過臨床觸診檢查、乳腺鉬靶、超聲檢查評價ORR。結果顯示，ORR在內分泌治療組（阿那曲唑62%，依西美坦67%）和化療組（63%）相似，PCR（3%對6%）和疾病進展率（9%對9%）無統計學意義；在34個月的隨訪中兩組的局部復發率無統計學意義，分別為3.4%和3.3 %；但是內分泌治療組的BCR（33%）比化療組（24%）略高（P0.058）。筆者對ER表達水平進行分組分析后發現，ER表達水平高（Allred評分>6分）的患者中，雖然無統計學差異，內分泌治療組比化療組有更高的ORR和BCR（70% vs 60%，P0.068；43% vs 24%，P0.054）。新輔助化療組出現較多毒副作用，如脫發、中性粒細胞減少、二級神經病變等。新輔助內分泌治療組的患者則有很好的耐受性，主要的副作用為潮紅、乏力、陰道出血及關節痛和肌肉痛。這個研究表明對于ER陽性的患者，新輔助內分泌治療是一種更安全的治療選擇，與新輔助化療比較有效率相似，而BCR可能更高。

6 AIs應用于絕經后新輔助內分泌治療敏感性的預測指標

目前研究認為生物標記如ER、PR、Ki-67以及Her-1/2可能是AIs應用于新輔助內分泌治療敏感性的預測指標。大量的Ⅲ期臨床試驗已證實ER是新輔助內分泌治的一個重要指標，對ER陽性腫瘤新輔助內分泌治有很好的臨床緩解率。然而，但近來研究顯示，PR陽性可能不是預測AIs藥效的指標^［15］。P024和IMPACT研究顯示，在抑制ER陽性腫瘤增殖方面，來曲唑比TAM更有效，因為來曲唑可顯著降低增殖生物標記Ki-67的水平，提示Ki-67可能是新輔助內分泌治療的效應性指標^{［16，17］}。Her-1/2表達與新輔助內分泌治效果的關系是P024試驗中備受關注的問題。P024試驗的臨床緩解率表明，來曲唑對Her-2陽性和Her-2陰性腫瘤具有相同的療效而TAM對Her-2陽性療效較差^［18］。在IMPACT試驗中也出現相似的情況，即Her-2陽性者，阿那曲唑組OR明顯高于TAM組（58%：22%，P0.09）。很顯然，對Her-1和（或）Her-2陽性絕經后ER陽性乳腺癌新輔助內分泌治療應首選AIs。

7 AIs應用于絕經后新輔助內分泌治療后的后續治療問題

對于無禁忌證并且預期壽命超過24個月絕經后患者，完成新輔助內分泌治療應實施手術治療。保乳治療應參照新輔助化療后保乳指征實施。關于手術后的治療方案，目前對放療、化療、治療有效后的同一內分泌藥物繼續治療尚無一致結論。多數新輔助內分泌治療的臨床研究給予的后續治療仍按照治療指南關于輔助治療的方案和程序實施。

8 小結

與TAM、放療和化療相比，AIs作為絕經后乳腺癌患者的新輔助內分泌治療已取得顯著療效，尤其在激素受體陽性且Her-2、Ki-67高表達可能存在TAM耐藥或化療抵抗的患者中。同時，AIs作為新輔助內分泌治療毒副作用少，耐受性好，更適合于身體狀況較差、合并其它并存疾病的老年患者。依據目前最新的試驗結果，專家推薦AIs新輔助內分泌治療6～12個月是可取的，可采用以臨床和放射檢測方法衡量的臨床緩解率和BCS作為AIs療效的評估指標^［19］。

然而AIs應用于新輔助內分泌治療時，仍有眾多問題亟待解決。如AIs應用于新輔助治療的最佳療程、用于評估AIs治療反應的最可靠指標、AIs作為新輔助治療后何種選擇后續治療方案最佳、AIs作為新輔助治療時的耐藥機制、AIs與其他新藥物聯合應用、目前尚缺少AIs與化療、放療以及各種AIs藥物之間作為新輔助治療時療效比較的大樣本臨床研究等等，所有這些問題的答案需要廣大臨床工作者繼續努力來探求。

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（收稿日期：2011-04-13）

（本文編輯：王春蕓）