核苷類藥物治療肝硬化失代償期療效觀察

作者單位：430400 武漢市新洲區人民醫院

通訊作者：朱雄林

【摘要】 目的 評價核苷（酸）類抗病毒藥物對失代償期肝硬化患者的臨床療效。方法 98例患者隨機分為治療組和對照組，平均隨訪72周，隨訪結束時分析患者臨床癥狀、體征、肝功能變化、凝血酶原時間活動度、HBV-DNA定量、HBeAg陰轉、HBeAg/HBeAb轉換情況。結果 治療組血清谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、球蛋白、總膽紅素均較治療前下降，血清白蛋白及膽堿酯酶較治療前升高，差異有統計學意義。91.6%病例血清HBV-DNA由陽性轉至檢測水平以下（HBV-DNA<103 copies/ml）。結論 核苷類抗病毒藥物可以改善乙型肝炎肝硬化特別是失代償期肝硬化患者的肝臟功能指標，改善患者的預后。

【關鍵詞】 核苷（酸）類抗病毒藥物； 肝硬化失代償期

Nucleoside drugs decompensated cirrhosis clinical observation period ZHU Xiong-lin，WANG Bo-wen，SONG Yu-xi，HUANG Yan-chun，ZHANG Ge-min.Xinzhou district People's Hospital Infection of Wuhan，Wuhan 430400，China

【Abstract】 Objective To evaluate nucleoside analogues coming antiviral drugs to decompensated cirrhosis period of clinical effect.Methods 98 cases were randomly divided into the treatment group and control group， the average follow-up 72 weeks， in the end of follow-up analysis the clinical symptoms， signs， liver function change， prothrombin time mobility （PTA）， HBV-DNA ration， HBeAg Yin turn， HBeAb conversion HBeAg.Results The treatment group serum aspertate aminotransferase）， cereal third transaminase， globulin， total bilirubin were relatively before treatment， serum albumin and drop cholinesterase is elevatory， differences before treatment with a statistical significance. 91.6% cases by positive serum HBV-DNA levels below transferred to detection （HBV-DNA<103 copies/ml）.Conclusion Nucleoside antiviral drugs to improve hepatitis b liver cirrhosis especially decompensated cirrhosis of the liver function （index， improve the prognosis of patients.

【Key words】 Nucleoside analogues coming antiviral drugs; Decompensated cirrhosis period

WHO統計全球約3.5億人HBV慢性感染，每年約120萬人死于其相關并發癥，進行抗病毒治療是人類戰勝乙肝過程中的重要里程碑。目前認為抗HBV治療是阻止乙型肝炎肝硬化失代償期病情進一步發展的最重要的治療措施^［1］。因失代償期已不適合應用干擾素治療，因此核苷類抗HBV藥物正日益受到重視。為觀察核苷類藥物在肝炎后肝硬化失代償期抗病毒治療中的療效，本科于2008年1月～2011年1月應用核苷類藥物治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者71例，取得滿意療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年1月～2011年1月在本科肝炎病房住院和肝炎門診定期治療的98例乙型肝炎肝硬化失代償期患者，所有患者診斷符合2000年全國第10次病毒性肝炎與肝病學術會議病毒性肝炎肝硬化診斷標準，ALT和（或）AST反復異常，有不同程度黃疸、低蛋白血癥、脾功能亢進、反復腹水，水腫或上消化道出血，同時排除重疊感染戊型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV，排除合并其他原因所致肝硬化、自身免疫性疾病、妊娠、甲亢、肝寄生蟲病、腫瘤等。隨機分為治療組和對照組，其中治療組71例，男58例，女13例，年齡35～68歲，平均（42.8±15）歲，Child-Pugh分級：A級25例，B級32例，C級14例。對照組27例，其中男23例，女4例，年齡38～69歲，平均（48.6±13）歲，Child-Pugh分級：A級9例，B級15例，C級3例。兩組患者年齡、性別、肝功能損害等差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 方法 治療組常規給予護肝、對癥治療，每天口服拉米夫定（100 mg/d）或阿德福韋酯（10 mg/d）或恩替卡韋（0.5 mg/d），其中拉米夫定組（A組）28例，阿德福韋酯組（B組）23例，恩替卡韋組（C組）20例，如發現YMDD變異則加用阿德福韋酯（10 mg/d）或恩替卡韋（1 mg/d）。對照組（D組）27例僅給予常規護肝、對癥治療。平均隨訪48周，期間發生腫瘤、肝移植、死亡或拒絕繼續治療者則停止追蹤。在隨訪結束時分析患者臨床癥狀、體征、肝功能變化、凝血酶原時間活動度（PTA）、HBV-DNA定量、HBeAg陰轉、HBeAg/HBeAb轉換情況，評價核苷類抗病毒藥物對乙型肝炎肝硬化患者的臨床療效。

1.3 統計學處理 應用統計軟件SPSS 13.0進行處理，計量資料采用t檢驗，計數資料采用秩和檢驗。

2 結果

2.1 治療組血清谷草轉氨酶、谷丙轉氨酶、球蛋白、總膽紅素均較治療前下降，差異有統計學意義；血清白蛋白及膽堿酯酶較治療前升高，差異有統計學意義。見表1。92.3%病例血清HBV-DNA由陽性轉至檢測水平以下（HBV-DNA<103 copies/ml）。36例（81.1%）Child-Pugh分級下降。以上變化與對照組比較，差異均有統計學意義。臨床結局方面，本研究結果顯示，觀察平均時長72周，治療組發生肝癌比例較對照組明顯要低（分別為0.0%和36.6%），且差異有統計學意義，而兩組發生死亡及肝移植比例，差異無統計學意義。

2.2 治療第48周HBV-DNA陰轉A組16例，B組12例，C組13例，D組1例，見表2。

2.3 治療后各組HBeAg血清轉換A組8例，B組5例，C組7例，D組為0，見表3。

2.4 A組治療后第48周發生1例YMDD變異，B組及C組均未發現病毒變異。

2.5 所有抗病毒組治療前后均未發現藥物不良反應。

表1 各組治療前后肝功及PTA的改變（x±s）

表2 治療后各組HBV－DNA的陰轉情況［n，n（%）］

表3 4組治療48周后HBeAg血清轉換率情況［n，n（%）］

3 討論

活動性失代償期乙型肝炎肝硬化患者體內HBV復制活躍，目前用于抗HBV一線藥物可分為兩大類：干擾素和核苷類藥物。肝硬化失代償期是干擾素應用的禁忌證，核苷類藥物療效肯定^［2］，因此主要使用核苷類抗HBV藥物治療，核苷類藥物包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋等。拉米夫定是一種核苷類似物HBV-DNA逆轉錄酶抑制劑，口服劑是其非活性前體，在細胞內轉化為三磷酸化形式發揮抗病毒作用，可快速抑制病毒復制，改善肝功，延長患者生存期，提高生存質量^［3］，長期應用耐受良好^［4］。阿德福韋酯是單磷酸腺苷類似物，也是HBV-DNA逆轉錄酶抑制劑，對野生型HBV及拉米夫定耐藥株均有效，可抑制拉米夫定引起的變異株，其本身耐藥發生率低^［5］。恩替卡韋是2′-脫氧鳥嘌呤碳環類似物，對野生型及拉米夫定耐藥株均有效，對HBV抗病毒作用更強，耐藥率更低 ^［6］。

本組資料顯示，拉米夫定起效最快，最早第4周可見5例HBV-DNA轉陰，恩替卡韋起效時間次之，阿德福韋酯起效最晚。第48周治療結束后，抗病毒療效恩替卡韋>拉米夫定>阿德福韋酯。即使拉米夫定組出現1例YMDD變異，但因其能快速抑制病毒復制，可用于早期控制病情，為避免病毒耐藥的發生，病情穩定后可聯用或換用阿德福韋酯或恩替卡韋。核苷類抗病毒藥物可以改善患者的肝臟功能指標，改善患者的預后。

對于臨床肝硬化失代償期患者，為了迅速控制病情，阻止病毒復制，防止出現肝功能進行性衰竭、出血、肝昏迷等嚴重并發癥致死，在患者知情同意且專科醫生指導下首先考慮應用起效快的拉米夫定，為防止出現拉米夫定應用過程中常見的HBV聚合酶基因的變異（YMDD變異），在迅速控制病情癥狀穩定后可改用阿德福韋酯，恩替卡韋繼續治療，以提高患者生存率^［7.8］。隨著目前其他核苷類抗病毒藥物上市，采取替代或聯合應用，乙型肝炎肝硬化乙型失代償期患者的病情能得到一定控制。

選擇核苷類藥物抗病毒治療應綜合考慮藥物的起效時間、抑制病毒的強度、患者的經濟情況及依從性、用藥過程的不良反應、發生耐藥的概率等因素，而且一旦開始治療，短期內不得任意停藥，以免病毒復制反彈，引起嚴重后果。治療過程中應密切隨訪患者肝功能及病毒復制的變化，發現問題，及時處理。抗病毒治療的同時，保肝、支持、利尿、抗感染治療等措施都不可偏廢。

參考文獻

［1］ 中華醫學會肝病分會，中華醫學會感染病分會.慢性乙型肝炎防治指南.中華傳染病雜志，2005，23：121-131.

［2］ 姚光弼.臨床肝臟病學.上海：上海科學技術出版社，2004，463-467.

［3］ 楊敏燕，姚光弼.拉米夫定治療對慢性乙型肝炎生存質量的影響.中國現代實用雜志，2002，1（3）:47-49.

［4］ 杜以真，王磊，劉峰，等.拉米夫定治療乙型肝炎失代償期肝硬化長期療效觀察.肝臟，2006，11（5）:318-321.

［5］ 吳錦瑜，黎明，郎梅春.阿德福韋酯治療YMDD變異的乙型肝炎肝硬化患者近期療效觀察.肝臟，2006，11（3）:215-216.

［6］ 蔡皓東，馬秀云，曹傳梅，等.恩替卡韋與拉米夫定對慢性乙型肝炎抗病毒作用與安全性的對照研究.藥物不良反應雜志，2007，9（1）：7-10.

［7］ Okanoue T，Mori K， Kirishima T，et al.Lamivudine therapy for Japanese patients with cirrhosis B.Intervirology，2003，46:394-399.

［8］ Wcstland CE，Yang H，Dclancy WE，et al.Activity of adefovir dipivoxil against all pattems of lam ivudine-resistant hepatitis B viruses in patients.J Viral Hepatitis，2005，12:63-67.

（收稿日期：2011-04-15）

（本文編輯：車艷）