胱抑素C與冠心病嚴重程度及對經皮冠狀動脈介入治療患者預后的關系

朱 平，谷云飛，金 軍

(鄭州大學附屬洛陽中心醫院：1.急診科；2.心血管內科，河南洛陽 471000)

冠心病是嚴重威脅人類健康的疾病，臨床常見類型包括穩定型心絞痛(stableanginapectoris，SAP)，不穩定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)和急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)。冠心病的發生、進展涉及多種機制，細胞外基質(extracellular matrix，ECM)降解與血管壁重構是其中機制之一。胱抑素C(cystatin C，Cys-C)表達于所有的有核細胞，調節半胱氨酸蛋白酶活性,參與細胞外基質的產生和降解的動態平衡。Cys-C及其片段還可能影響粒細胞的吞噬與趨化功能，參與炎癥過程。最近研究表明，Cys-C和冠狀動脈粥樣硬化程度相關，同時對于冠心病的預后有預測價值[1-2]。現將本院驗證血漿Cys-C與冠心病嚴重程度的關系以及對患者預后報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2010年1月至2011年12月本院住院接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous transluminal coronary intervention,PCI)的患者300例，按病情分為3組，SAP患者100例為SAP組，UAP患者100例為UAP組，AMI患者100例為AMI組。并選擇同期冠狀動脈造影正常的100例患者為對照組。4組的臨床資料見表1。

表1 4組患者的一般臨床資料

1.2方法 所有患者入院時均抽取空腹靜脈血，應用羅氏Modular-DPP型全自動生化分析儀，分別用乳膠增強免疫透射比濁法檢測Cys-C及高敏C反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)，酶法檢測肌酐(Cr)及血脂水平。PCI組患者均接受PCI治療，植入國產藥物洗脫支架，殘余病變狹窄小于50%。出院后隨訪6個月，主要心血管事件包括心肌梗死、心源性猝死、再發心絞痛、再次血管化治療。最后根據有無事件分為兩組。

2 結 果

2.1各組患者Cys-C及hs-CRP對比結果 見表2。

2.2隨訪結果比較 隨訪6個月，4組中AMI組有14例患者出現心血管不良事件，與無不良事件組相比，Cys-C水平明顯升高(1.72±0.25vs0.93±0.34,P=0.004),肌酐水平無明顯差異(84.18±4.45vs78.12±11.21,P=0.09)。

表2 4組患者Cys-C、hs-CRP比較

3 討 論

Cys-C是半胱氨酸蛋白酶抑制劑中的一員，是一種低分子量、堿性分泌性非糖化蛋白質，相對分子質量約為13×103，由120個氨基酸殘基組成，能在幾乎所有有核細胞穩定表達，無組織學特異性，故產生率相當恒定[3]。可經腎小球自由濾過，在近曲小管重吸收并降解，不被腎小管分泌，并且含量穩定，不受肌肉、年齡、性別、飲食和炎癥等因素的影響，所以，血清中Cys-C的濃度主要由腎小球濾過率(glomeruar filtration rate,GFR)決定。Herget-Rosenthal等[4]和Eriksen等[5]研究表明Cys-C診斷異常GFR的敏感性、特異性和準確性明顯優于Scr等其他內源性指標,同時可以比肌酐更好地反映早期腎臟損害[6]。除了可以準確反映腎臟功能以外，Cys-C參與調控半胱氨酸蛋白激酶活性，在ECM的產生、降解中起維持平衡作用，影響白細胞的吞噬、趨化作用，參與炎癥過程，調節炎癥反應。由于炎癥在急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的發生、進展過程中扮演重要角色，故推測Cys-C可以通過參與炎癥過程使粥樣斑塊出現不穩定，導致ACS的發生[7-8]

本研究發現，與對照組比較，ACS患者的Cys-C明顯升高，同時，AMI組高于SAP及UAP組，UAP組高于SAP組，提示Cys-C水平高低和冠心病病情的嚴重程度相關，而對于常規腎功能指標Cr,組間比較未見明顯差異，提示Cys-C有獨立于腎功能以外的預測作用，至于Cys-C如何參與冠心病的發生、發展，可能機制首先與炎癥因素相關。Knight等[9]研究中發現，炎癥指標CRP與Cys-C具有相關性，即使在校正尿肌酐清除率以后，相關性仍然存在，他們認為Cys-C的濃度很大程度上受炎癥指標影響。在Singh等[10]研究中，將不同患者通過Cys-C濃度分組，同樣發現CRP與Cys-C具有線性關系，但是對于GFR來說，GFR明顯降低時與CRP具有相關性，而GFR>60 mL·min-1·(1.73 m2)-1時則無明顯相關性。以上研究均提示Cys-C水平的升高可以反映炎癥指標的升高，而炎癥指標的升高可以促使冠心病的發生、發展。本研究發現，hs-CRP水平也隨著冠心病病情嚴重程度而升高也在一定程度上說明了Cys-C水平與炎癥指標有關。Wittek和Majewska[11]研究提示，Cys-C可通過炎癥作用于ACS的發生、發展，并且通過調節炎癥反應使冠脈粥樣硬化過程進展。通過本研究中ECM由膠原、彈性蛋白、糖蛋白、蛋白聚糖等大分子物質混合構成，對動脈壁的拉伸及粘彈性起重要作用。它不但協助維持粥樣斑塊的完整性，同時參與多種重要生理過程，如細胞移行增殖、血栓形成等[12]。半胱氨酸蛋白酶是ECM降解的主要酶，它的抑制劑Cys-C在斑塊內表達，與半胱氨酸蛋白酶維持平衡狀態，調節ECM降解。推測Cys-C水平的升高與半胱氨酸蛋白酶高表達可能有關，一旦半胱氨酸蛋白酶表達超過Cys-C將導致ECM降解，使粥樣斑塊趨于不穩定[13]。在ACS患者或者易損斑塊中可以看見血管壁的正性重構，近來的研究也表明血漿Cys-C水平的升高與冠狀動脈擴張相關，這些均提示Cys-C參與ACS的進展過程。

有研究發現，高Cys-C水平的患者臨床預后更差，提示Cys-C是心血管事件的強預測因子。本研究發現，AMI組患者發生心臟不良事件明顯高于對照組、SAP組和UAP組，而Cr水平各組無明顯差異。這提示Cys-C水平對于PCI患者的預后有較大的預測價值，而這種預測作用獨立于腎功能以外。其可能原因為高Cys-C提示高hs-CRP水平，高hs-CRP增加斑塊的易損性以及促使各種心臟事件的發生；病理狀態下，如缺血、缺氧等可以引起心房、心室肌釋放Cys-C增加，然后改變炎癥及壞死進程[14]；高Cys-C水平的ACS患者冠脈病變更為復雜，預后更差[15]。

因此，Cys-C在冠心病的發展中有重要作用，其發揮作用的機制可能與其參與炎癥調節，半胱氨酸蛋白酶活性，平衡EGM降解以及血管重構有關。高Cys-C水平者冠心病程度較為嚴重，同時臨床MACE發生增多，預后相對較差。

[1]Ix JH,Shlipak MG,Chertow GM,et al.Association of cystatin C with mortality,cardiovascular events,and incident heart failure among persons with coronary heart disease:data from the heart and soul study[J].Circulation，2007，115(2):173-179.

[2]Keller T,Messow CM,Lubos E,et al.Cystatin C and cardiovascular mortality inpatients with coronary artery disease and normal or mildly reduced kidney function:results from the athero gene study[J].Eur Heart J，2009，30(3):314-320.

[3]Urbschat A,Obermüller N,Haferkamp A.Biomarkers of kidney injury[J].Biomarkers， 2011,16(Suppl 1):22-30.

[4]Herget-Rosenthal S,Marggra G,Husing J,et a1．Early detection of acute renal failure by cystatin C[J].Kidney Int,2004,66(3):1115-1122．

[5]Eriksen BO,Mathisen UD,Melsom T,et a1． The role of cystatin C in improving GFR estimation in the general population[J].Am J Kidney Dis，2012,59(1):32-40.

[6]Shimizu-Tokiwa A,Kobata M,Io H,et al.Serum cystatin C is a more sensitive marker of glomerular function than serum creatinine[J].Nephron,2002,92(1):224-226.

[7]Antoniadis AP,Chatzizisis YS,Giannoglou GD.Pathogenetic mechanisms of coronary ectasia[J].Int J Cardiol,2008,130(3):335-343.

[8]Ferraro S,Marano G,Biganzoli EM,et al.Prognostic value of cystatin C in acute coronary syndromes:enhancer of atherosclerosis and promising therapeutic target[J].Clin Chem Lab Med,2011,49(9):1397-1404.

[9]Knight EL,Verhave JC,Spiegelman D,et al.Factors influencing serum cystatin C levels other than renal function and the impact on renal function measurement[J].Kidney Int,2004,65(4):1416-1421.

[10]Singh D,Whooley MA,Ix JH,et al.Association of cystatin C and estimated GFR with inflammatory biomarkers:the heart and soul study[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(4):1087-1092.

[11]Wittek N,Majewska E.Cystatin C-modulator of immune processes[J].Przegl Lek,2010,67(7):484-487.

[12]Derosa G,D′Angelo A,Scalise F,et al.Comparison between metalloproteinases-2 and -9 in healthy subjects,diabetics,and subjects with acute coronary syndrome[J].Heart Vessels,2007,22(6):361-370.

[13]Katsuda S,Kaji T.Atherosclerosis and extracellular matrix[J].J Atheroscler Thromb,2003,10(5):267-274.

[14]Barka T,van der Noen H.Expression of the cysteine proteinase inhibitor cystatin C gene in rat heart:use of digoxigenin-labeled probes generated by polymerase chain reaction directly for in situ and northern blot hybridizations[J].J Histochem Cytochem,1993,41(12):1863-1867.

[15]Jernberg T,Lindahl B,James S,et al.Cystatin C:a novel predictor of outcome in suspected or confirmed non-ST-elevation acute coronary syndrome[J].Cirulation,2004,110(16):2342-2348.