環磷酰胺與霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎效果與安全性的比較

張榮厚，張建偉

(解放軍第159醫院藥械科，河南駐馬店 463000)

系統性紅斑狼瘡(SLE)是T和B淋巴細胞功能紊亂累及多系統的免疫性疾病，腎臟為常見受累器官。狼瘡性腎炎是SLE嚴重并發癥。SLE的全過程中有50%～60%合并狼瘡性腎炎(lupus nephritis，LN)。近年來，隨著治療方法和診斷方法的改進使Ⅳ型LN由5年生存率不及20%提升至近80%。糖皮質激素和免疫抑制劑對LN有效，但是其藥物的不良反應也是導致LN預后不理想和死亡的原因。激素聯合環磷酰胺(CTX)沖擊療法是治療LN的標準療法，CTX與糖皮質激素作用于免疫細胞發育的不同階段，共同發揮其免疫調節功能，改善患者的臨床癥狀及預后，獲得較好的近期和遠期療效[1]。CTX沖擊治療仍存在許多臨床問題，如部分患者療效欠佳，不良反應發生率較高，如骨髓抑制、出血性膀胱炎、感染、肝腎毒性、腫瘤以及性腺抑制等嚴重不良反應。霉酚酸酯(MMF)是一種選擇性T和B淋巴細胞增生的新型免疫抑制劑，具有獨特的免疫抑制效應，為LN的治療提供了新的手段。本文對照性研究2002～2009年于解放軍第159醫院住院確診并接受CTX或MMF誘導治療的LN患者，對其臨床病理表現、療效和遠期預后進行分析，并進一步探討兩藥對LN治療的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料 查閱2002～2009年解放軍第159醫院LN(病理分型為Ⅳ型)病例。診斷均符合1997美國風濕病協會(ACR)對SLE的診斷標準[5]，且病理檢查證實為Ⅳ型LN。所有患者治療前無活動性感染、白細胞減少、肝功能異常(谷丙或谷草轉氨酶超過正常值的上限2倍)等并發癥；不存在嚴重心肺功能不全及中樞神經系統并發癥；不存在合并妊娠或哺乳的特殊狀況；不存在高血壓和糖代謝異常的情況[2]。MMF治療組：17例LN患者，其中，男6例，女11例。年齡14～39歲，平均(21.1±6.4)歲。CTX治療組：50例LN患者，其中，男6例，女44例，年齡14～54歲，平均(30.4±11.6)歲。所有患者腎穿刺活檢證實為Ⅳ型LN。均采用激素聯合免疫抑制劑治療6個月以上。兩組患者在性別、年齡等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方案 MMF組：初始患者采用甲基強地松龍(MP)0.5 g，連用3 d。再采用強的松起始量45 mg/d，MMF起始劑量1.5 g/d，分2次口服。3～6個月根據病情逐漸減量，減為0.5～1.0 g/d，小劑量強的松維持治療。CTX組：先MP 0.5 g/d靜脈滴注，連用3 d為一療程，共1～2療程，間歇期繼以MP 45 mg/d口服，8周后逐漸減量至10 mg維持。同時予以CTX沖擊治療，1 g靜脈滴注，連用2 d，每次0.6 g或0.4 g，每1個月1次，6個月后改為鞏固治療即每3個月沖擊1次。

1.2.2隨訪指標 觀察隨訪時間超過6個月的患者，記錄其每次返院均復查腎功能[(血尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)]、24 h尿蛋白定量、血漿清蛋白的水平、免疫學指標(抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、補體(C3、C4)等。

2 結 果

2.1療效比較 在治療12個月后，MMF組有13例患者完全緩解(76.47%),有3例部分緩解(17.65%),1例患者無效(5.88%)。CTX組有31例患者完全緩解(62%)，有17例部分緩解(34%)，2例無效(4%)。兩組療效比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前、后療效比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前、后ANA和抗dsDNA抗體陽性率的比較[n(%)]

Δ:P<0.05，與MMF組治療6個月后比較。

治療前兩組間ANA和dsDNA陽性率比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療3個月和6個月后兩組患者ANA及抗dsDNA抗體陽性率均下降，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表3 對臨床指標的影響±s)

2.2對臨床指標的影響 兩組治療前臨床指標差異無顯著性。治療后兩組患者的肌酐清除率上升明顯；尿素氮、24 h尿蛋白定量下降顯著[3],補體C3、補體C4明顯升高。兩組治療后腎功能均明顯改善，MMF組血清肌酐下降水平大于CTX組，見表3。

2.3不良反應的比較 感染仍是兩組藥物治療最大的不良反應[4]。MMF組有9例患者(53%)，CTX組有23例患者(46%)發生感染。MMF組患者3例胃腸道反應；而CTX組有急性胃腸炎3例，惡心嘔吐10例，腹瀉3例。MMF組無1例患者月經紊亂，而CTX組44例女性患者中有7例月經紊亂，閉經5例，見表4。

表4 治療過程中的不良反應[n(%)]

3 討 論

CTX作用于免疫系統的定向干細胞，抑制細胞分化、增殖，從而影響效應細胞。因對效應細胞無直接作用，干細胞分化至效應細胞需經一定的時間，故它的作用緩慢持久。新型免疫抑制劑MMF是嘌呤代謝的選擇性抑制劑，可抑制T、B淋巴細胞的增殖，減少循環免疫復合物濃度及相應減少免疫復合物在腎臟的沉積,延緩腎臟損害。同時，MMF能夠減輕血管內皮損傷過程，對腎臟血管炎性病變具有理想療效。另外，MMF除了能顯著減少細胞浸潤及免疫復合物的沉積，還能抑制細胞黏附分子的合成，阻止單核細胞及淋巴細胞與內皮細胞間的黏附，抑制細胞在炎癥部位聚集，從而抑制LN的血管病變。激素可直接影響效應細胞，作用迅速短暫[5]。因此，將CTX、MMF分別與激素聯合使用，兩藥作用協同，取長補短，可取得更好的免疫抑制效應[6]。

本研究選擇腎活檢病理改變為彌漫增生型病變的LNⅣ型患者為研究對象,比較同期MMF與CTX治療療效。由于6個月后部分病例失訪,部分病例更改治療方案或聯合其他藥物治療,因此，本研究僅比較兩組治療6個月的療效。本研究結果示,MMF組治療6個月能使76.47%患者完全緩解，17.65%患者部分緩解，而CTX組治療6個月能使62%患者完全緩解，34%患者部分緩解。兩組腎功能不全者肌酐均降至正常。作者通過測定24 h尿蛋白量、血漿清蛋白、肌酐等評價腎功能的臨床指標的變化，發現CTX與MMF均能顯著降低LN患者的24 h尿蛋白量，升高血漿清蛋白，改善免疫指標，改善腎功能，且兩組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個月時，CTX組尿蛋白降低的幅度大于MMF組，雖然組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，但似乎提示，對嚴重活動性的狼瘡腎炎，間斷性CTX沖擊治療能更快地控制活動性病變[7]。

由于LN患者生存率的顯著提高，因此，對長期用藥的安全性提出了更高要求。本研究結果顯示，CTX組的月經紊亂[8]、閉經率均顯著高于MMF組，對胃腸道反應的不良反應亦高于MMF組。MMF組的帶狀皰疹[9]發生率高于CTX組，兩組因藥物不良反應而停藥的病例數都不多，差異無統計學意義，MMF組藥物的總體不良反應輕于CTX組，這與2006年已發表的系統評價的結果相似[10]。感染始終是LN患者治療過程中最常見及嚴重的并發癥，在本研究中使用兩藥的感染發生率都很高，其中MMF組發生感染的情況與大多文獻報道不符，其原因可能與病例數較少、患者的個體差異性等相關。總之，在LN的治療過程中如何預防和避免感染顯得特別重要。

[1]黎磊石，王海燕，林善琰,等．嗎替麥考酚酯治療彌漫增生性狼瘡性腎炎的多中心臨床研究[J]．中華內科雜志，2002，41(7)：476-479.

[2]歐三桃，鐘利春，杜新，等．霉酚酸酯治療增生性狼瘡腎炎的系統評價[J]．中國循證醫學雜志，2006，6(10)：712-720．

[3]強風霎,徐禹林,韓宇娟.霉酚酸酯治療難治性狼瘡性腎炎17例療效觀察[J].山東醫藥,2008,48(1):106-108.

[4]唐建華,何威遜.狼瘡性腎炎35例的臨床、病理與治療[J].實用兒科臨床雜志,2005,20(9):895-897.

[5]王珍.霉酚酸酯對狼瘡性腎炎治療作用的研究進展[J].國外醫學內科學分冊,2006,33(9):370-372.

[6]李春,楊曉萍.霉酚酸酯治療Ⅳ型狼瘡性腎炎[J].農墾醫學,2005,27(1):21-23.

[7]黃海望.環磷酰胺治療狼瘡性腎炎臨床療效與不良反應63例觀察[J].福建醫藥雜志，2009,31(2):263-265.

[8]齊華林,江薇,嚴海東.霉酚酸酯治療增殖性狼瘡性腎炎的Meta分析[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2007,16(5):433-435.

[9]楊光,唐政.霉酚酸酯與環磷酰胺治療新月體性狼瘡性腎炎的療效比較[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2006,15(1):46-48.

[10]殷蕾.環磷酰胺與霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎療效比較的系統評價[J].臨床兒科雜志,2008,26(1):25-27.