初診精神分裂癥患者的循證治療

李思遠，董碧蓉，李峻

初診精神分裂癥患者的循證治療

李思遠，董碧蓉，李峻

目的采用循證醫(yī)學的方法為初診精神分裂癥患者確定治療方案。方法在充分評估患者情況后，按照PICO原則提出臨床問題并轉化，計算機檢索Cochrane圖書館(1991—2011年)、Medline(1991—2011年)和Guideline網(wǎng)站等數(shù)據(jù)庫，收集相關高質量臨床證據(jù)進行評價，并結合患者及家屬意愿制定治療方案。結果共納入系統(tǒng)評價/Meta分析12篇，隨機對照試驗(RCT)1篇及臨床指南1篇。結果表明，第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物療效相當，但不良反應小于第一代抗精神病藥物。不同的第二代抗精神病藥物比較顯示，奧氮平的療效相對較好，不良反應發(fā)生率較低，但體質量增加的風險較高。證據(jù)顯示，家庭治療和認知行為治療對精神分裂癥患者均有效。根據(jù)此臨床證據(jù)及患者家屬意愿，確定治療方案:奧氮平初始劑量5 mg/d，1周內增加至15 mg/d，并輔以家庭治療和認知行為治療。1周后患者陽性癥狀明顯改善。出院后繼續(xù)15 mg/d維持治療。通過6個月的門診隨訪，患者未復發(fā)，且未觀察到明顯的不良反應，療效滿意。結論采用循證醫(yī)學的方法為初診的精神分裂癥患者確定合理的治療方案，可以提高治療效果。

循證醫(yī)學;精神分裂癥;奧氮平;治療

精神分裂癥是一種持續(xù)、慢性的重大精神疾病，在世界人口中的患病率大約是1%，亦是精神科常見的原因不明的重性精神病之一，多在青壯年起病，主要表現(xiàn)為感知、思維、情感和行為等方面的障礙。該病多遷延，易復發(fā)或惡化，部分患者最終出現(xiàn)精神衰退和精神殘疾，給自身、家庭和社會帶來沉重的負擔。精神分裂癥的治療主要是藥物，藥物治療包括第一代抗精神病藥物和第二代抗精神病藥物。目前第二代抗精神病藥物已成為臨床一線用藥，但第二代抗精神病藥物種類繁多，不良反應不同，療效是否一致仍存在爭議。近年來又提倡藥物治療聯(lián)合心理治療，心理治療主要包括認知行為治療和家庭治療，這種綜合治療是否比單純藥物治療獲益更多以及有無循證醫(yī)學依據(jù)?本研究結合1例初診的精神分裂癥患者，評價和應用當前證據(jù)，以期為精神分裂癥患者提供更好的治療，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，男，18歲，高二學生，因“憑空聞聲，感被害半年”入院。病前個性孤僻、沉默、寡交友。既往學習成績優(yōu)秀，半年前因學習任務重，高考壓力太大，出現(xiàn)失眠，上課注意力不集中，學習成績明顯下降，有時自語自笑，懷疑有人要槍殺自己，經(jīng)常聽到有人議論自己，說自己壞話。內科查體及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。精神檢查:意識清楚，定向全，衣著適時，接觸被動。存在第三人稱幻聽。交談過程中注意力不集中，表情淡漠，行為動作呆板，自知力無。引出被害妄想，思維被洞悉感。實驗室檢查顯示血常規(guī)、血生化、心電圖、腦電圖、腦脊液、顱腦MRI等未見明顯異常。根據(jù)美國精神障礙診斷統(tǒng)計手冊第四版(DSM－IV)的診斷標準和中國精神疾病分類方案與診斷標準第三版(CCMD－3)臨床診斷為精神分裂癥。患者父母十分擔心，要求醫(yī)生采取最有效和安全的治療方法，盡快治愈。為此我們進行了循證醫(yī)學證據(jù)檢索和循證干預方案的制定。

高職項目式教學要打破傳統(tǒng)的專業(yè)(學科)教學模式，按照高等職業(yè)教育的本質要求，從職業(yè)崗位的實際出發(fā)，依據(jù)工作的典型任務，選擇和安排學習項目，使得課程的學習內容與工作任務一致、學習過程與工作過程一致[6]。

優(yōu)質旅游作為一種多模式、多投資主體、多文化主體的經(jīng)營業(yè)態(tài)，對人才的配備具有三方面要求：一是能夠運用高智能和現(xiàn)代化設備設施運營手段來經(jīng)營管理酒店的人才；二是具有系統(tǒng)專業(yè)知識和職業(yè)素養(yǎng)的專業(yè)人才；三是具有創(chuàng)新精神、創(chuàng)造能力、綜合性管理能力且懂得經(jīng)濟學、公關學等學科的復合型管理人才。

2 提出臨床問題

患者年輕，為初發(fā)精神分裂癥患者，治療相對比較容易，但精神分裂癥患者的治療難點主要在于防止復發(fā)，這就要求有良好的依從性，若依從性好，復發(fā)的概率則小，藥物不良反應是影響患者依從性的主要原因之一。目前患者的主要問題是精神分裂癥狀明顯，需要盡快控制，根據(jù)患者父母的意愿，我們需要解決的臨床問題是:二代抗精神病藥物中哪種療效最好、不良反應最小、非藥物治療是否有效、聯(lián)合治療的效果如何。

3 將臨床問題轉換成可以回答的形式

為快捷而有效地檢索到與臨床問題密切相關的證據(jù)，根據(jù)PICO原則，將最初的臨床問題轉換成可以回答的形式，即每個問題由4個基本要素組成:患者(patients，P);干預措施(intervention，I);對照措施(comparison，C);結局指標(outcome，O)。見表1。

本文共納入8篇Cochrane系統(tǒng)評價，4篇Meta分析和1篇迄今為止較大規(guī)模的RCT。其中Cochrane系統(tǒng)評價及Meta分析已對納入研究進行了嚴格的評價和篩選，產生偏倚小，論證強度較高。但是，納入系統(tǒng)評價中的部分RCT樣本量較小，分配隱藏及盲法未詳細描述。本文納入的多中心大樣本RCT，研究人群來自57個中心，共納入1 493例精神分裂癥患者;該研究提及隨機，但未對隨機方法具體描述，未描述是否分配隱藏;研究采用模擬劑的方法對患者、醫(yī)護人員及結果評定者均設盲;研究對所有研究對象進行了18個月的隨訪，對退出原因均有詳細描述，且采用了意向性治療分析;各組之間的基線具有較好的可比性;故該研究偏倚較小，結果可信。

6.2.1 奧氮平治療精神分裂癥療效1篇Cochrane系統(tǒng)評價［6］納入55個研究，超過1萬例患者。其中11篇RCT比較奧氮平與其他第二代抗精神病藥物的療效，結果差異無統(tǒng)計學意義〔RR=0.91，95%CI(0.82，1.00)〕。1篇納入78個RCT，13 558例患者的Meta分析［7］顯示在改善PANSS評分方面，奧氮平優(yōu)于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齊拉西酮，結果分別為(WMD=－5.0，P=0.002)、(WMD=－3.7，P＜0.01)、(WMD=－1.9，P=0.006)。

4 證據(jù)檢索及結果

6.3.1 電療1篇系統(tǒng)評價［11］納入10篇RCT，對照組接受安慰劑或者假電療治療，發(fā)現(xiàn)電療組療效優(yōu)于安慰劑組〔RR=0.76，95%CI(0.59，0.98)〕，且電療能降低精神分裂癥患者短期復發(fā)率〔RR=0.26，95%CI(0.03，2.2)〕。其中1篇小樣本RCT(n=40)發(fā)現(xiàn)電療與抗精神病藥物聯(lián)用，BPRS評分改善優(yōu)于單獨使用抗精神病藥物〔WMD=－3.9，95%CI(－2.28，－5.52)〕。電療可能會使患者記憶力減退。指南推薦急性期、患者存在嚴重的精神性癥狀、經(jīng)抗精神病藥物治療癥狀未見改善時，可考慮電療聯(lián)合精神病藥物治療。

4.2 檢索策略及結果按照上述的數(shù)據(jù)庫和檢索范圍，確定檢索詞查找文獻。檢索詞為:schizophrenia，therapy，antipsychotics，electroconvulsive，family intervention，cognitive behavior therapy，exercise therapy，RCT，human，meta－analysis，systematic review。結果在Cochrane Library共檢索到8篇系統(tǒng)評價，在Medline共檢索到4篇Meta分析和1篇RCT，在Guideline網(wǎng)站中共檢索到1篇指南。見表2。

表1 PICO原則指導下的臨床問題Table 1 Clinical question guided by PICO principle

表2 檢索策略和結果Table 2 The search strategy and.Results

5 證據(jù)質量評價

經(jīng)PICO原則轉換后的臨床問題如下:對初發(fā)精神分裂癥患者，(1)第二代抗精神病藥物(I)與第一代抗精神病藥物(C)相比，何者療效更好且不良反應更小(O)?(2)常見的第二代抗精神病藥物中，何者療效好且不良反應小(O)?(3)給予電療、認知行為治療、家庭支持治療和運動療法等非藥物治療(I)與安慰劑或不給予非藥物治療(C)比較，能否降低疾病復發(fā)率、再入院率、治療中斷率及改善簡明精神病評定量表(BPRS)和陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分(O)?(4)聯(lián)合治療效果如何及何種聯(lián)合效果最佳?

6 證據(jù)結果

6.1 第二代抗精神病藥物與第一代抗精神病藥物比較2004年美國精神病協(xié)會精神分裂癥治療指南［1］推薦首選第二代抗精神病藥物為一線治療方案。主要是由于第二代抗精神病藥物發(fā)生錐體外系不良反應的風險小于第一代抗精神病藥物。雖然兩者治療陽性癥狀的療效相當，但是第二代抗精神病藥物對認知功能、陰性癥狀和情感障礙的改善可能優(yōu)于第一代抗精神病藥物。1篇系統(tǒng)評價［2］比較了第一代和第二代抗精神病藥物治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效，包括2個小樣本RCT，共266例患者。其中1個RCT比較利培酮與氟哌啶醇的療效，發(fā)現(xiàn)兩者療效未見明顯差異。另一篇RCT顯示在改善BPRS評分方面，奧氮平優(yōu)于氟哌啶醇。該研究將BPRS評分較基線降低40%及以上定義為臨床顯著改善，奧氮平無臨床顯著改善的人數(shù)少于氟哌啶醇〔RR=0.45，95%CI(0.3，0.7)〕。1篇Cochrane系統(tǒng)評價［3］(n=2 368)比較利培酮與第一代抗精神病藥物的療效，發(fā)現(xiàn)利培酮與氟哌啶醇比較，一年的復發(fā)率明顯減少〔RR=0.64，95%CI(0.41，0.99)〕。1篇Meta分析［4］納入150篇RCT，共21 533例患者，比較了第一代和第二代抗精神病藥物的療效，發(fā)現(xiàn)4種第二代抗精神病藥物(奧氮平、氯氮平、利培酮和氨磺必利)總的癥狀緩解率均優(yōu)于第一代抗精神病藥物，結果分別為〔Hedges'g=－0.28，95%CI(－0.38，－0.18)，P＜0.01〕、〔Hedges'g=－0.52，95%CI(－0.75，－0.29)，P＜0.01〕、〔Hedges'g=－0.13，95%CI(－0.22，－0.05)，P=0.002〕、〔Hedges'g=－0.31，95%CI(－0.44，－0.19)，P＜0.01〕。但其他第二代抗精神病藥物，包括阿立哌唑、喹硫平、施立碟、齊拉西酮和苯噻庚乙胺，與第一代抗精神病藥物比較，療效未見明顯差異。1個較大樣本的RCT［5］觀察了1 493例患者，隨機分配到5個治療組，分別接受奧氮平(7.5～30 mg/d)、奮乃靜(8～32 mg/d)、喹硫平(200～800 mg/d)、利培酮(1.5～6.0 mg)和齊拉西酮(40～160 mg/d)治療，隨訪18個月，結果表明奧氮平因療效不佳的停藥率低于奮乃靜及其他非典型抗精神病藥物，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。

《國家中長期教育改革與發(fā)展規(guī)劃綱要（2010—2020年）》指出要大力推進高等學校創(chuàng)業(yè)教育工作。國務院辦公廳2015年出臺的《關于深化高等學校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育改革的實施意見》中也明確要求：“把深化高校創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育改革作為推進高等教育綜合改革的突破口，樹立先進的創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育理念?！泵鎸医逃l(fā)展戰(zhàn)略部署和經(jīng)濟社會發(fā)展的新需求，創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)教育已經(jīng)成為高等教育發(fā)展的新趨勢和新潮流，如何培養(yǎng)創(chuàng)新型人才，已成為高等院校的重要任務[1]。

6.2 各種第二代抗精神病藥物比較

模型構建的目標是根據(jù)預處理模型預測出每一點的參數(shù)(如瓦斯壓力)后，使用本算法連接生成等值線，基本思想是對繪圖區(qū)域進行網(wǎng)格化處理，按網(wǎng)格單元的排列順序，逐個處理每一個單元，尋找每一單元內相應的等值線段。處理完所有單元后，就生成了該網(wǎng)格中的等值線分布。其等值線生成算法的主要步驟如下：①逐個計算每一個網(wǎng)格單元與等值線的交點；②連接該單元內等值線的交點，生成該單元內的等值線線段；③由一系列單元內的等值線線段構成該網(wǎng)格中的等值線。

上述系統(tǒng)評價顯示，奧氮平發(fā)生錐體外系不良反應的風險小于其他第二代抗精神病藥物，但是體質量增加的風險大于其他第二代抗精神病藥物。其中1篇RCT(n=980)發(fā)現(xiàn)隨訪2年奧氮平治療組發(fā)生體質量增加的風險高于其他第二代抗精神病藥物〔RR=1.73，95%CI(1.49，2.0)，NNH=5〕。1篇多中心RCT［5］顯示，奧氮平引起體質量增加的風險明顯高于其他藥物，體質量較基線增加分別為30%和7%～16%，平均每月體質量增加0.9 kg，奧氮平還有頭暈、口干等不良反應。

6.2.2 利培酮治療精神分裂癥療效1篇系統(tǒng)評價［8］比較利培酮與其他第二代抗精神病藥物的療效，其中5篇RCT比較利培酮與氯氮平的療效，由于可信區(qū)間較寬，無法判斷哪種藥物的療效更佳。3篇RCT比較利培酮與奧氮平的療效，結果顯示奧氮平治療組中止治療的人數(shù)少于利培酮〔RR=1.31，95%CI(1.06，1.60)〕，發(fā)生錐體外系不良反應的風險更小〔RR=1.67，95%CI(1.14，2.46)〕。另外一篇系統(tǒng)評價［9］發(fā)現(xiàn)利培酮還有延長QT間期校正值(QTc)、增加泌乳素水平的不良反應。

報道霸座這事怪不得媒體，因為如果類似這種輕微的違法問題，若及時得到制止，若侵害他人權益者能獲得應有懲罰，估計這些事情提不起公眾的興趣，也吸引不了媒體的目光。但事實卻是，每每在這些事情曝光之后，相關的管理和執(zhí)法人員，往往限于被動執(zhí)法，只能是采取“只動口，不動手”的姿態(tài)。這樣的執(zhí)法，效果甚微，使得違法者氣焰囂張，守規(guī)者只能被迫退讓。面對此情此景，圍觀者無不氣憤填膺，一場場聲討霸座的輿論由此釀成。

6.3 非藥物治療

6.2.3 氯氮平治療精神分裂癥療效1篇Cochrane系統(tǒng)評價［10］包括27個RCT，共3 099例患者。結果顯示，在改善陽性癥狀與陰性癥狀方面，氯氮平與奧氮平、利培酮比較差異無統(tǒng)計學意義。但其中6篇RCT顯示，氯氮平組因療效不佳退出率低于利培酮組〔RR=0.40，95%CI(0.23，0.70)，NNT=11〕。氯氮平治療組因不良反應退出率高于奧氮平組〔RR=1.60，95%CI(1.07，2.40)，NNT=25〕和利培酮組〔RR=1.88，95%CI(1.11，3.21)，NNT=16〕。氯氮平發(fā)生錐體外系不良反應的風險小于利培酮〔RR=0.39，95%CI(0.22，0.68)〕。氯氮平還有白細胞計數(shù)減少、流涎、鎮(zhèn)靜、癇性發(fā)作、體質量增加、增加三酰甘油水平等不良反應。

4.1 檢索資源計算機檢索Cochrane圖書館(1991—2011年)，Medline(1991—2011年)和Guideline網(wǎng)站等數(shù)據(jù)庫。檢索范圍包括藥物和非藥物治療、不良反應的系統(tǒng)評價/Meta分析、隨機對照試驗(RCT)及相關指南。

上述Meta分析［4］顯示，第二代抗精神病藥物發(fā)生錐體外系的風險明顯低于第一代抗精神病藥物，氯氮平、奧氮平和利培酮與氟哌啶醇比較，結果分別為〔RR=0.17，95%CI(0.03，0.88)，P=0.035〕、〔RR=0.39，95%CI(0.30，0.51)，P＜0.01〕、〔RR=0.17，95%CI(0.03，0.88)，P=0.035〕。除阿立哌唑、齊拉西酮之外的第二代抗精神病藥物發(fā)生體質量增加的風險均高于第一代抗精神病藥物，氯氮平、奧氮平和利培酮與氟哌啶醇比較，結果分別為〔RR=3.4，95%CI(2.0，4.9)，P＜0.01〕、〔RR=3.3，95%CI(2.2，4.4)，P＜0.01〕、〔RR=1.7，95%CI(0.9，2.4)，P＜0.01〕。

6.3.2 家庭治療家庭治療主要包括疾病的教育、危機干預、情感支持以及處理疾病癥狀的訓練。1篇Meta分析［12］顯示家庭治療能減低疾病的復發(fā)率〔OR=0.52，95%CI(0.31，0.89)，NNT=8〕和患者的再入院率〔RR=0.47，95%CI(0.23，0.91)，NNT=11〕，并提高患者服藥的依從性。

6.3.3 認知行為治療1篇Meta分析［13］共納入34個RCT，試驗組為標準藥物聯(lián)合認知行為治療，對照組為標準藥物治療，結果顯示試驗組陽性癥狀、陰性癥狀、情感活動及社會功能均得到明顯改善〔總效應量=0.4，95%CI(0.252，0.548)〕。

6.3.4 運動療法運動療法治療精神分裂癥的系統(tǒng)評價［14］共納入3個RCT，86例患者，年齡為18～63歲。隨機分配到運動治療組(或運動療法作為主要治療)或對照組(包括抗精神病藥物在內的標準治療)。結果發(fā)現(xiàn)，運動療法能明顯改善患者的陰性癥狀。其中1篇RCT顯示運動療法能改善PANSS中陰性癥狀量表評分〔WMD=－8.50，95%CI(－11.11，－5.89)〕。但在改善陽性癥狀方面，兩組間差異無統(tǒng)計學意義。其中1篇RCT顯示瑜伽能改善PANSS評分〔WMD=14.95，95%CI(2.60，27.30)〕和生活質量(WHOQOL)〔WMD=－9.22，95%CI(－18.86，0.42)〕。由于納入的3個RCT隨訪時間短(12～16周)，樣本量小，故不能得出確切的結論，需要大型的RCT進一步深入研究運動療法對精神分裂癥患者的療效。

Evidence－Based Therapy for A Patient with First－episode Schizophrenia

LI Si－yuan ，DONG Bi－rong，LI Jun.Department of Geriatrics，West China Hospital of Sichuan University，Chengdu 610041，China

ObjectiveTo develop an individualized treatment plan by evidence－based medicineMethodsfor a patient with first－episode schizophrenia.MethodsAfter a complete assessment of the patient's condition，clinical questions were put forward according to PICO principle.Treatment plan was made based on evidences collected from Cochrane Library(1991－2011)，Medline(1991－2011)，Guideline，and patient's preference.ResultsA total of 12 systematic reviews/meta－analyses，1 randomized controlled trial and 1 clinical guideline were included.The evidence showed that the conventional and atypical antipsychotics are comparable in efficacy.The atypical antipsychotics are considered as first－line treatments because of the lower risk of side effects comparing to conventional antipsychotics.Olanzapine has superior efficacy and lower risk of side effects comparing to other atypical antipsychotics but carries greater risk of weight gain.Family intervention and cognitive behavior therapy are suggested to be effective.We made a treatment plan based on the evidence and patient's preference:Olanzapine was given at the initial dose of 5 mg/d，the dosage increased to 15 mg/d in first week，in combinatioin with family intervention and cognitive behavior therapy.The patient's positive symptoms improved significantly after one week treatment.The patient

olanzapine 15 mg daily for maintenance therapy after discharge.After 6 months of follow－up，the patient didn't present with signs of recurrence or significant side effects.ConclusionEvidence－based treatment can determine a rational therapy for first－episode schizophrenia，thus can improve therapeutic effect.

Evidence－based medicine;Schizophrenia;Olanzapine;Therapy

R 749.3

A

1007－9572(2012)11－3819－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.084

610041四川省成都市，四川大學華西醫(yī)院老年科

李思遠，610041四川省成都市，四川大學華西醫(yī)院老年科;E－mail:lisiyuan2023@163.com

7 應用證據(jù)

我們將獲得的證據(jù)及使用抗精神病藥物獲得的益處及可能產生的不良反應詳細告知患者及家屬。根據(jù)患者的病情，結合患者及家屬的意愿、參考獲得的證據(jù)，制定出適合患者的治療方案:給予奧氮平初始劑量5 mg/d，1周內劑量增加至15 mg/d，并輔以家庭治療和認知行為治療，1周后患者妄想及幻聽癥狀明顯減少，2周后陽性癥狀完全消失。治療中未出現(xiàn)明顯的不良反應。囑患者出院后監(jiān)測體質量，定期門診隨訪，定期監(jiān)測血常規(guī)、血糖及血脂水平。

通過測定結果，不難看出云南省8個地區(qū)的蒼耳子皆符合《藥用植物及制劑進出口綠色行業(yè)標準》和2015年版《中華人民共和國藥典》，供樣品中的4種重金屬As、Hg、Pb、Cd都低于限定值，所以云南省8個地區(qū)的蒼耳子皆為安全藥用中藥材。同時也為滇產蒼耳子的優(yōu)質分級管理提供基礎性依據(jù)，進而完善現(xiàn)代方法評價內容。

8 后效評價

門診隨訪半年患者堅持按時服藥，未復發(fā)，無明顯不良反應發(fā)生?；颊呒凹覍賹χ委熜Ч麧M意，遠期療效及不良反應作用仍在進一步觀察中。

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2012－08－03;

2012－10－07)

(本文編輯:邢煜)