低分子肝素預防高危深靜脈置管的惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞的效果研究

彭彥，王燕，李峻嶺，席小明，米玉玲，李偉功，程芳，張湘茹，石遠凱

低分子肝素預防高危深靜脈置管的惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞的效果研究

彭彥，王燕，李峻嶺，席小明，米玉玲，李偉功，程芳，張湘茹，石遠凱

目的探討低分子肝素在預防高危的深靜脈置管的惡性腫瘤患者發生靜脈血栓栓塞(VTE)中的效果。方法選擇Caprini模型VTE風險度評分≥5分的31例深靜脈置管的惡性腫瘤患者為研究對象，在深靜脈置管后進行預防性低分子肝素治療，分析治療后血栓發生的情況和各項觀察指標(年齡、性別、病種等)與血栓發生的關系。結果(1)預防性低分子肝素治療后的血栓發生率為9.7%(3/31);(2)31例患者的各項觀察指標不同水平的血栓發生率比較，差異均無統計學意義(P＞0.05);(3)3例發生血栓的患者均來源于17例(54.8%)有2項或2項以上高危因素(VTE風險度評分、D－二聚體異常、激素治療)的患者，余14例(45.2%)有0～1項高危因素，但無一例發生血栓，兩組血栓發生率比較，差異無統計學意義(P=0.23);(4)低分子肝素預防用藥后D－二聚體及血小板計數異常的患者由5例下降至1例。結論低分子肝素預防用藥可以在一定程度上減少深靜脈置管后高?；颊甙l生VTE，但需進一步開展前瞻性隨機對照研究。

肝素，低分子量;預防;腫瘤;靜脈血栓形成

惡性腫瘤患者的血液多處于高凝狀態，血栓發生率較普通人群增加了6倍［1］?；熁蛑行撵o脈置管的癌癥患者發生靜脈血栓栓塞(VTE)的風險更是明顯增加［2－3］。但關于兩項預防中心靜脈導管(CVC)相關性VTE的安慰劑對照、隨機雙盲臨床研究表明，接受6周依諾肝素或16周達肝素預防治療的癌癥患者中未觀察到CVC相關性VTE發生率的差異。因此，2008年美國胸科醫師學會(ACCP)關于抗栓與血栓預防指南并未推薦中心靜脈置管腫瘤患者在化療期間預防性應用低分子肝素治療［4］，但美國臨床腫瘤學會(ASCO)關于癌癥患者VTE防治指南又強調住院治療的癌癥患者若無抗凝治療的禁忌證，強烈推薦預防性抗凝治療(推薦級別為1級)［5］。為探討到底哪些患者能從預防性抗凝治療中受益，本研究選擇了高危的深靜脈置管的惡性腫瘤患者進行預防性低分子肝素治療，觀察其VTE發生情況及相關危險因素。

1 資料與方法

1.1 入選標準(1)組織學或細胞學證實的惡性腫瘤;(2)進行了深靜脈置管〔鎖骨下靜脈置管或經外周靜脈置入的中心靜脈導管(PICC)置管〕;(3)Caprini模型進行VTE風險度評估為高危(≥5分)(見表1);(4)置管前患者無血栓形成;(5)無抗凝治療禁忌證;(6)住院治療。

表1 VTE風險評估(Caprini模型)Table 1 VTE risk estimation(Caprini model)

1.2 一般資料按照入選標準選取2010年3月—2012年2月在本院進行預防性低分子肝素治療的患者31例為研究對象，其中男21例，女10例;年齡≥40歲;31例患者中有肺癌24例，其中肺腺癌15例、肺鱗癌7例、未分型非小細胞肺癌1例、小細胞肺癌1例;其他腫瘤包括4例消化道腫瘤、1例宮頸癌、1例乳腺癌和1例胸椎滑膜肉瘤。VTE風險度評分＞5分的患者中，10例為6分、4例為7分、其余8、9、10分各1例。除12例患者患有基礎疾病(高血壓2例、糖尿病2例、冠心病1例、慢性支氣管炎1例、十二指腸潰瘍1例、陳舊性腦梗死1例、同時患2種基礎疾病者4例)外，其余患者無基礎疾病。D－二聚體正常者26例、異常者5例，血小板計數正常者26例、異常者5例。

1.3 治療方法所有患者于深靜脈置管前7 d內行血常規及凝血功能檢查，置管后3 d內給予0.3 ml/d(2 850 U抗凝血因子Xa，歐洲藥典單位)低分子肝素鈣治療，共3～7 d。治療1周后復查血常規及凝血功能。深靜脈置管后隨訪時間≥3個月，根據患者癥狀、體征及B超檢查確診深靜脈血栓形成。D－二聚體的參考值為0～0.3 mg/L，血小板計數的參考值為(100～300)×109/L。

1.4 統計學方法應用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析，計數資料采用χ2檢驗和Fisher精確概率法，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.131 例患者觀察3個月，共有3例發生了深靜脈血栓，發生率為9.7%，臨床特點見表2。

表2 3例發生血栓患者的臨床特點Table 2 Clinical characteristics of 3 patients with thrombus

2.2 31例患者的各項觀察指標不同水平的血栓發生率比較，差異均無統計學意義(P＞0.05，見表3)。

2.3 3例發生深靜脈血栓的患者均來源于17例(54.8%)有2項或2項以上高危因素(VTE風險度評分、D－二聚體異常、激素治療)的患者;余14例(45.2%)有0～1項高危因素，但無一例發生深靜脈血栓。兩組深靜脈血栓發生率比較，差異無統計學意義(應用Fisher精確概率法，P=0.28)。

2.4 所有患者無明顯用藥不良反應發生。D－二聚體及血小板計數異常的患者均由治療前的5例降至1例。

3 討論

血栓栓塞是惡性腫瘤最常見的合并癥之一，根據ASCO的報告，發病率為4%～20%［6］，其中又以肺癌患者的發病率最高。由于腫瘤細胞分泌促凝血因子、纖溶活性的減低，化療對血管內皮的損傷，深靜脈導管對血管內皮的刺激損傷等因素，深靜脈置管的惡性腫瘤患者化療過程中發生血栓的風險明顯增高，因此惡性腫瘤患者的VTE預防備受關注。本研究結果表明，預防性低分子肝素治療后血栓的發生率為9.7%，與以往文獻［6］報道吻合。

表3 31例患者觀察指標不同水平的血栓發生率比較〔n(%)〕Table 3 Comparison of the incidence of thrombosis of different levels of observation index in 31 patients

已有報道說明含有貝伐單抗等抗血管生成藥物在內的治療方案明顯增加了VTE發生率［7］;此外，高齡、肺癌患者等也是發生VTE的高危因素［8］。由于本研究中恩度為血管內皮抑素，抗血管生成作用機制與貝伐單抗不同，既往恩度與化療聯合治療晚期肺癌的臨床研究中亦未提到發生VTE［9］，與本研究中含恩度組未出現VTE相符，證實其有較好的安全性。此外，本組中肺癌以外的其他腫瘤數量較少，難以看出不同瘤種之間發生VTE的差異?？傊狙芯克鶇⒖嫉腃aprini模型中的高危因素中未發現觀察項目與血栓發生有相關性，原因可能是本組患者例數太少且均進行了預防性抗凝治療，降低了高危患者的發生率，所以觀察不到血栓發生率的差別。同時未觀察到有2項或2項以上高危因素較有0～1項差異的顯著性。因此，需要進一步的大樣本隨機對照臨床研究來證實預防性治療能否給VTE高危患者帶來好處。

綜上，對于住院患者，尤其是高危的深靜脈置管的惡性腫瘤患者是否需要預防性抗凝治療并無統一標準。研究者認為，預防性治療最關鍵的是對血栓發生風險的評估，而個體差異給風險評估帶來很大困難。比如第3例患者，VTE風險度評分為5分，在本組中為最低分，且其他高危因素很少(僅D－二聚體增高)，經過預防性抗凝治療，最后還是發生深靜脈血栓。提示D－二聚體在以后的研究中可能作為主要的評估標準。由于本組病例數有限，統計結果的說服力不強，而在VTE的預防治療方面還存在許多問題，如預防性用藥的個體化劑量、治療時限等均值需要進一步探索。

1 Blom JW，Doggen CJ，Osanto S，et al．Malignancies，prothrombotic mutations，and the risk of venous thrombosis［J］．JAMA，2005，293(6):715－722．

2 Heit JA，Silverstein MD，Mohr DN，et al．Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism:a population－based case－control study［J］．Arch Intern Med，2000，160(6):809－815．

3 Cunningham MS，White B，Hollywood D，et al．Primary thromboprophylaxis for cancer patients with central venous cathetersa reappraisal of the evidence［J］．Br J Cancer，2006，94(2):189－194．

4 Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al．Prevention of venous thromboembolism:American college of chest physicians evidencebased clinical practice guidelines(8th edition)［J］．Chest，2008，133(6):381－453．

5 Lyman GH，Khorana AA，Falanga A，et al．American society of clinical oncology guideline:recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer［J］．J Clin Oncol，2007，25(34):5490－5505．

6 Khorana AA，Francis CW，Culakova E．Thromboembolism is a leading cause of death in cancer patients receiving outpatient chemotherapy［J］．J Thromb Haemost，2007，5(3):632－634．

7 Nalluri SR，Chu D，Keresztes R，et al．Risk of venous thromboembolism with the angiogenesis inhibitor bevacizumab in cancer patients:a meta－analysis［J］.JAMA，2008，300(19):2277－2285．

8 Khorana AA，Francis CW，Culakova E，et al．Thromboembolism in hospitalized neutronpenic cancer patients［J］．J Clin Oncol，2006，24(3):484－490．

9 王金萬，孫燕，劉永煜.重組人血管內皮抑素聯合NP方案治療晚期NSCLC隨機、雙盲、對照、多中心Ⅲ期臨床研究［J］.中國肺癌雜志，2005，8(4):283－290．

Effect of LMWH in VTE Prevention in High Risk Malignant Tumor Patients

PENG Yan，WANG Yan，LI Jun－ling，et al．Sanhuan Tumour Hospital of Chaoyang District in Beijing City，Beijing 100021，China

ObjectiveTo explore the effect of low molecular weight heparin(LMWH)in preventing high risk malignant tumor patients from venous thromboembolism(VTE)．MethodsThirty－one malignant tumor patients evaluated as very high risk grade(≥5)of VTE by Caprini model were chosen as research objects．Prophylactic LMWH was conducted after deep venous catheter．The thrombosis incidence and observed indicators(age，gender，diseases，etc．)after treatment and their relationship were analyzed.ResultsAfter prophylactic LMWH，thrombosis incidence was 9.7%(3/31)．No significant difference was noted in thrombosis incidence between 31 patients with different levels of observed indicators(P＞0.05)．The 3 patients with thrombosis were among 17 patients(54.8%)having 2 or more risk factors，thrombosis did not occur in the other 14(45.2%)having 0～1 risk factor，the difference was not significant(P=0.23)．The number of patients with abnormal D－dimer and platelet count dropped from 5 to 1 after prevent LMWH．ConclusionLMWH can reduce VTE incidence of high risk patients after deep venous cartheter，but some further，prospective，randomized and comparative studies should be conducted．

Heparin，low－molecular－weight;Prevention;Neoplasms;Venous thrombosis

R 364.15

A

1007－9572(2012)11－3836－03

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.089

100021北京市朝陽區三環腫瘤醫院(彭彥，席小明，米玉玲，李偉功，程芳);中國醫學科學院腫瘤醫院(王燕，李峻嶺，張湘茹，石遠凱)

王燕，100021北京市，中國醫學科學院腫瘤醫院;

E－mail:wangyanyifu@126.com

2012－05－30;

2012－10－11)

(本文編輯:李晨)