多發梗死性癡呆患者垂體-腎上腺軸和瘦素功能變化的相關性

鄭興敏 黃俊山 (福州市第一醫院，福建 福州 35000)

多發梗死性癡呆(MID)是血管性癡呆(VD)最常見的類型之一。多數學者〔1〕認為除梗死體積、梗死部位可能對認知功能造成影響外，免疫-神經內分泌系統也參與了癡呆的病程，腦缺血后誘生的眾多細胞因子促進促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)分泌增加，CRF刺激垂體促腎上腺皮質激素(ACTH)分泌，然后導致腎上腺糖皮質激素分泌增加。慢性升高的糖皮質激素濃度可能導致海馬神經元受損及海馬細胞的丟失。瘦素(leptin)是機體營養狀況和免疫系統之間相互影響、相互聯系的重要中介物，與多種細胞因子分泌相關，并在神經內分泌調節，包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)方面起重要作用。本文將對MID患者的垂體-腎上腺與瘦素功能進行相關性分析。

1 材料與方法

1.1 對象 ①MID組選擇符合美國國立神經疾病腦卒中研究所和瑞士神經科學國際協會(NINDS-AIREN)的“很可能”的VD診斷標準并且影像學上表現為MID患者35例。確定癡呆的程度采用簡易精神狀態檢查量表(MMSE)，臨床癡呆評估量表(CDR)和日常生活自理能力量表(ADL)〔2〕，年齡60～85〔平均(71.6±9.5)〕歲。癡呆組根據CDR量表測驗分級，輕度癡呆者7人，中度癡呆者19人，重度癡呆者9人，男性16人，女性19人。VD與阿爾茨海默病(AD)的鑒別采用Hachinski缺血指數量表(HIS)與抑郁癥鑒別采用漢密爾頓抑郁量表(HDRS)。除外腦梗死急性期(3個月以內)，有糖尿病、垂體、腎上腺疾病史和家族性高脂血癥者和其他病因引起癡呆者。②不伴癡呆的多發性腦梗死組為曾確診為多發性腦梗死3個月以上或CT顯示陳舊性腦梗死，不在腦血管病急性期，同時MMSE、CDR評分不符合上述認知障礙診斷者，其余排除標準同癡呆組，男性14人，女性17人。兩組在性別、年齡、病程(腦卒中發病時間)、伴隨疾病(高血壓病史)以及受教育程度等無統計學意義差異，具有可比性。③健康老年人對照組符合中華醫學會老年醫學專業委員會1982年制訂的健康老人標準，男性、女性各15人。性別、年齡、受教育程度與前兩組相比較無統計學意義。

1.2 影像學分析 均作顱腦CT檢查，部分病例有同時期顱腦MRI檢查，計數腦部各部分梗死灶數量。影像學腦部梗死及白質病變的判斷，根據Pullicino〔3〕提出的腦體積計算法(腦梗死體積=長×寬×CT掃描層數×層厚/2)，梗死體積＞50 ml者為重度改變，＜50 ml者為輕度改變。

1.3 血液指標 三組所有生化采空腹血測定免疫指標測定均按隔夜禁食10 h以上，次日早上7點坐位抽取肘靜脈血，離心分離血漿、血清，－30℃冰箱保存。由專人一批完成測定，采用大型生化分析儀(島津CL7200，日本)檢測血脂指標。ACTH試劑盒由美國DSL公司提供，皮質醇(COR)由天津市協和醫藥科技有限公司提供、LEP北京原子高科股份有限公司提供，以上三個指標均為放免法測定，嚴格按照說明書操作。

1.4 統計學方法 應用SPSS14.0統計軟件，數據資料以±s表示，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 MID組和梗死組影像學資料分析 MID組和梗死組梗死體積相比較無顯著差異(P＞0.05)。見表1。

表1 MID組和梗死組腦梗死體積對照(n)

2.2 MID HPA軸功能與瘦素變化 MID組血清ACTH、COR含量與梗死組及健康對照組均有極顯著差異(P＜0.01，P＜0.05)，男性MID組瘦素含量較男性健康對照組顯著增高(P＜0.05)。見表2。將對照者血清瘦素水平(男4.54 ng/ml，女8.22 ng/ml)作為正常值。高于此值者在MID組中為26/35例(74.3%)，在梗死組中為17/31例(54.8%)，對照組中為10/30例(33.3%)，MID組血瘦素高水平者比例極顯著高于對照組(P＜0.01)。MID組ACTH和COR之間存在極顯著正相關性，瘦素和ACTH以及COR之間均為顯著正相關。見表3。

表2 各組ACTH、COR和瘦素血清含量比較(±s)

表2 各組ACTH、COR和瘦素血清含量比較(±s)

與MID組比較：1)P＜0.05，2)P＜0.01

組別 n ACTH(pg/ml)COR(ng/ml)瘦素(ng/ml)男女MID組 35 21.37±4.30 212.72±80.41 4.81±1.29 9.06±2.07梗死組 31 16.99±4.601) 203.83±83.81 4.76±1.49 8.55±2.09健康對照組 30 16.24±3.002) 202.02±82.48 4.54±1.411)8.22±2.26

表3 MID組ACTH、COR和瘦素相關性分析(r值)

2.3 MID血脂的變化及與瘦素的相關性 MID組的四項血脂指標均顯著高于健康老年人對照組(P＜0.05)，但其中甘油三酯(TG)與血總膽固醇(TC)和梗死組相比較并無顯著意義(P＞0.05)，梗死組這兩項指標亦顯著高于對照組(P＜0.05)。低密度脂蛋白(LDL)與對照組及梗死組相比較均有顯著意義(P＜0.05)，MID組高密度脂蛋白(HDL)顯著高于對照組(P＜0.05)，MID組瘦素與TC及LDL間存在正相關性，隨著瘦素水平升高，TC與LDL亦增高;瘦素與TG、HDL間無相關性。男女試驗者均體現以上特征。見表4，表5。

表4 各組TG、TC、LDL、HDL比較(± s，mmol/L)

表4 各組TG、TC、LDL、HDL比較(± s，mmol/L)

與對照組比較：1)P＜0.05;與梗死組比較：2)P＜0.05

組別 n TG TC LDL HDL MID組 35 3.00±1.591)7.32±1.131)3.28±1.011)2)0.93±0.351)梗死組 31 2.83±1.611)7.04±0.881)3.03±0.981)0.97±0.39對照組30 1.65±0.90 5.40±0.79 2.77±1.13 1.03±0.30

表5 MID組LEP與各項血脂指標的相關性分析(r值)

3 討論

MID梗死灶可以在大腦皮質，也可以在皮質下區域，更常見的是皮質和皮質下位置同時梗死。曾有研究者〔4〕認為在發生癡呆之前腦組織的丟失應至少不少于100 ml，但進一步的研究顯示，對于癡呆的發生與否，腦梗死發生的部位可能比腦組織體積丟失更顯重要。腦梗死時，HPA軸激素分泌失衡。也有文獻表明〔5〕，血中某些激素的含量明顯增加并呈現晝夜節律的變化，致使病情進展，表現為運動、認知和行為功能失常。

本研究結果發現MID組的ACTH和COR的水平(晨)均較其他兩組高，與國外學者〔5〕的研究較吻合。尤其是較梗死組為高，說明COR的升高與受試者的認知功能狀態存在一定聯系;而ACTH的同步升高及COR與ACTH的正相關反映了在MID患者中，存在垂體-腎上腺的調節分泌紊亂，COR的升高不能對HPA軸造成有效的負反饋效應。

下丘腦-邊緣系統被認為是與衰老過程密切相關的腦部結構，國外曾有人〔6〕指出，松果體和垂體-腎上腺功能隨著年齡升高都會出現顯著的變化。夜間褪黑素水平的選擇性下降在老年人中存在，老年性癡呆患者更為突出，反映了中樞調節松果體分泌的腎上腺素能機制的損害。另有研究表明褪黑素水平與受試者年齡及MMSE得分均有相關性〔7〕。本研究中發現ACTH的指標在MID患者中增高，而未發生認知功能損害的梗死患者ACTH水平則與健康老年人相當。亦證實了在MID病程中，也存在垂體功能的異常。

中樞海馬是神經固醇類物質發揮活性的重要腦部結構，這一部位的損害會導致嚴重的記憶和注意缺損以及情感和行為的障礙。慢性升高的糖皮質激素濃度可能導致海馬神經元受損及海馬細胞的丟失，從而引起認知功能障礙。盡管年輕動物在短期內糖皮質類固醇水平一定程度的增高對神經行為是有益的，但是腦老化過程中伴有慢性持續的糖皮質類固醇水平升高則產生損傷作用。長期過量糖皮質類固醇可導致明顯神經結構和功能變化，在鼠類或其他哺乳類動物過量糖皮質類固醇或慢性應激導致海馬某些亞區樹突結構快速缺損，如樹突數目減少，長度變短，樹突棘明顯減少〔8〕。大量臨床研究也證實，HPA軸功能紊亂與認知障礙有明顯相關性。伴有慢性HPA軸亢進的一類疾病如庫興綜合征和情感障礙伴有明顯海馬萎縮和認知受損，而降低血漿COR水平可以緩解上述病理改變〔9〕。

本研究的結果亦認為COR水平增高與多發性腦梗死后認知損害有關。而在基本資料、既往病史和梗死體積等都相似的情況下，發現梗死的發生部位對癡呆的發生與否具有影響，那么梗死部位與COR的水平是否存在相關性，也是值得探討的問題，本研究的檢測分析結果說明兩者不存在相關性。但鑒于研究樣本數量較少，該問題有待于今后進一步的實驗和大樣本臨床研究來證實。

離體組織的研究顯示，糖皮質激素可促進ob基因的表達和瘦素的分泌，但在人體內有關瘦素與COR關系的研究結果尚存在分歧。腦缺血和腦出血后瘦素水平均明顯增高〔10〕。海馬存在瘦素受體。因此有人〔11〕認為瘦素可能也參與了學習與記憶的功能。Li等〔12〕研究發現瘦素可促進海馬突觸可塑性的誘導。增強N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體調控的Ca2+流入。瘦素可通過刺激Schaller側支聯合通路，促使突觸傳遞短時程增強(STP)轉入長時程增強(LTP)。本研究結果說明瘦素與垂體-腎上腺功能具有直接的密切關系，三者呈正相關，與既往部分研究〔13〕結果相一致。說明在腦血管病的恢復期和后遺癥期，和急性期不同，已不存在顯著的瘦素抵抗，但高瘦素血癥和瘦素抵抗仍可能與多發性腦梗死患者的認知功能損害有關，推測高瘦素血癥可能與這些患者記憶學習中樞受損，瘦素受體減少，瘦素在中樞無法發揮調節學習與記憶的功能有關。

本研究還發現，多發性腦梗死患者無論是否有認知功能障礙，TC、TG、LDL均高于健康老年人，但與同樣具有多發性腦梗死病史的認知正常組相比，MID組的TC、TG并無明顯升高，只有LDL、HDL兩項指標，MID組和無認知障礙的腦梗死相比有顯著差異。這可能與粥樣硬化斑塊的形成有關，這也和一些文獻報道的VD與動脈粥樣硬化呈正相關的結論相吻合。并且MID組中，隨著瘦素水平升高，TC與LDL亦增高，呈正相關，而該組中，高瘦素血癥者本較其他兩組為多，瘦素抵抗可能與MID患者的LDL增加有關。

1 田金洲.血管性癡呆〔M〕.北京：人民衛生出版社，2003：13-6.

2 中國防治認知功能障礙專家共識專家組.中國防治認知功能障礙專家共識〔J〕. 中華內科學雜志，2006;45(2)：171-3.

3 Pullicino P，Benedict RH，Capruso DX，et al.Neuroimaging criteria for vascular dementia〔J〕.Arch Neurol，1996;53(8)：723-8.

4 秦 斌，蔡曉杰，王新德.智能障礙與多梗塞癡呆的病變關系〔J〕.中華老年醫學，1994;13(4)：204.

5 Ferrari E，Arcaini A，Gornati R.et al.Pineal and pituitary-adrenocortical function in physiological aging and in senile dementia〔J〕.Exper Gerontol，2010;14(3)：1239-50.

6 McEwen BS，De Leon，Meaney MJ.Corticosteroids，the aging brain and cognition〔J〕.Trends Endocrinol Metab，2004;16(10)：92-6.

7 Cardinali DP，Furio AM，Brusco LI.Clinical aspects of melatonin intervention in Alzheimer's disease progression〔J〕.Curr Neuropharmacol，2010;8(3)：218-27.

8 Sato H，Takahashi T，Sumitani K，et al.Glucocorticoid generates ROS to induce oxidative injury in the hippocampus，leading to impairment of cognitive function of rats〔J〕.J Clin Biochem Nutr，2010;47(3)：224-32.

9 Aisa B，Gil-Bea FJ，Marcos B，et al.Neonatal stress affects vulnerability of cholinergic neurons and cognition in the rat：involvement of the HPA axis〔J〕.Psychoneuroendocrinology，2009;34(10)：1495-505.

10 何 靜，袁秀珠，尹 寧，等.腦卒中急性期患者血清Leptin水平及其相關性研究〔J〕.卒中與神經疾病，2003;10(5)：301-4.

11 Park HY，Kwon HM，Lim HJ，et al.Potential role of leptin in angiogenesis：leptin induces endothelial cell proliferation and expression of matrix metalloproteinases in vivo and in vitro〔J〕.Exp Mol Med，2010;39(2)：95-102.

12 Li XL，Aou S，Hori N，et al.Impairment of long-term potentiation and spatial memory in leptin receptor-deficient rodents〔J〕.Neuroscience，2002;113(3)：607-5.

13 Sideberg S，Stegmayr B，Ahlbeck L，et al.High leptin levels are associated with stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis，2009;20(1)：63-9.

14 Wehr H，Bednarska-Makaruk M，Lojkowska W.Differences in risk factors for dementia with neurodegenerative traits and for vascular dementia〔J〕.Dement Geriatr Cogn Disord，2006;22(1)：1-7.