腫瘤患者個體化檢測化療的療效觀察

郭雙雙 馬文靜 張立成 孫文俏

隨著循證醫學和人類基因組學的發展，作為腫瘤傳統治療手段之一的化療也得到長足的發展，個體化檢測的出現使得臨床醫師可以根據個體化檢測的結果選擇預期敏感的藥物進行治療，實現化療的個體化[1,2]。我們收集了中國人民解放軍第88醫院腫瘤中心2010年1月至2011年1月收治的、根據個體化檢測結果進行化療的32例患者的臨床資料，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組共32例患者，男性28例，女性4例，年齡46～84歲，中位年齡55歲，其中肺癌術后24例(肺內轉移9例，骨轉移7例，縱隔淋巴結轉移5例，后胸壁轉移3例)，食管癌術后腹腔淋巴結轉移3例，直腸癌術后肝轉移5例。所有患者均經術后病理檢查確診，轉移病灶經影像學或穿刺活檢病理檢查證實，所有患者為腫瘤轉移后首次來院化療，且卡氏評分 (KPS) 均≥60分。

1.2 檢測內容

1.2.1 基因mRNA表達水平的檢測 檢測內容：ERCC1、TYMS、RRM1和TUBB3基因mRNA表達水平。檢測方法：分支DNA-液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因mRNA表達檢測液相芯片。

1.2.2 基因突變的檢測 檢測內容：EGFR E19、EGFR E18、EGFR E21、EGFR E20、KRAS E2、KRAS E3、BRAF、P13K E9、P13K E20、KIT E9、KIT E11、KIT E13、KIT E17、PDGFRα E12和PDGFRα E18基因體細胞突變。檢測方法：突變富集-液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因突變檢測液相芯片。

1.2.3 基因多態性的檢測 檢測內容：U-GT1A1基因多態性。檢測方法：xTAG液相芯片法。主要材料：SurPlexTM基因多態性檢測液相芯片。

1.3 檢測公司

將患者術后病理切片組織和(或)全血，送至廣州益善公司進行檢測。

1.4 治療方法

患者治療方案的選擇根據個體化檢測的結果，結合患者自身狀況，選擇敏感且不良反應小的化療藥物，制定合適的化療方案。所用化療藥物包括：紫杉醇，順鉑，奧沙利鉑，吉西他濱，培美曲賽。所有患者化療前均行影像學檢查及血液腫瘤標志物檢測，化療2個周期后行影像學檢查1次。共化療6個周期，期間病情進展者按進展統計。

1.5 療效評價標準

按照RECIST ( Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)標準評價實體瘤及近期客觀療效[3]，分為4個級別，即完全緩解(CR) ：所有靶病灶消失；部分緩解( PR)：靶病灶最大直徑的總和至少減少30%；病情進展( PD)：靶病灶最大直徑的總和至少增大20%，或出現新病灶；病變穩定( SD)：介于PR和PD間。客觀有效率(RR) = (CR +PR) /總例數×100%； 疾病控制率(DCR) = (CR +PR + SD) /總例數×100%。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 近期療效

32例患者中CR為15.6%(5/32)，PR為46.8%(15/32)，SD為25.0% (8/32)，PD為12.5% (4/32)，RR為65.6%(21/32)，DCR為87.5%(28/32)，見表1。

表1 近期療效(例，%)

2.2 不良反應

本組不良反應主要有骨髓抑制、胃腸道反應、神經毒性及過敏等，未出現嚴重不良反應，僅發生輕度胃腸道反應、神經毒性及骨髓抑制，經對癥治療后好轉。

2.3 血清腫瘤標志物水平

治療前患者腫瘤標志物水平均高于正常值，治療后16例患者腫瘤標志物水平降至正常；9例患者腫瘤標志物水平呈下降趨勢，但尚未降至正常；4例無明顯變化；3例較治療前升高。

2.4 生活質量

治療前KPS評分為(70.5±10.04)分，治療后為(88.25±9.60)分，兩者比較差異有統計學意義(P<0.05)。治療后飲食及體重與治療前比較，增長率分別為71.9%(23/32)和59.4%(19/32)。

2.5 隨訪結果

患者均獲隨訪，2例患者因病情進展而死亡，分別為食管癌縱隔轉移和直腸癌肝轉移者，其余患者目前仍存活。

3 討論

化療作為腫瘤傳統的治療手段之一，在腫瘤的綜合治療中有著其他方法不可替代的作用，此外，對于某些腫瘤來說，它也是唯一的治療方法，但化療的有效率卻不高，例如，據大樣本臨床資料顯示非小細胞肺癌化療的RR僅為30.0%左右，消化道腫瘤的化療有效率也不超過45.0%[4]，但是我們收集的根據其個體化檢測結果進行化療的32例患者的有效率高達 65.5%，相較于傳統經驗化療高出許多，充分體現了個體化治療的優勢和潛在的價值，值得臨床推廣。

長久以來，臨床醫師多根據自己的臨床經驗來選擇化療方案，雖然多數患者會收到不錯的療效，但也不乏無效或療效甚微者，而且由于化療藥物本身的細胞毒性致使患者出現各種不良反應，影響其生活質量，此外，摸索有效地治療方案的過程中也在無形之中加重了患者的經濟負擔，造成了醫療資源極大的浪費。近年來，以人類基因組學為基礎發展起來的藥物基因組學研究發現，化療藥物對腫瘤細胞的殺傷效應與藥物相關基因的多態性和患者基因的變異相關[4～6]，因此，我們可以對腫瘤患者進行個體化相關基因檢測，為其臨床用藥提供指導，以達到療效最好、不良反應最小的治療效果，這就是所謂個體化治療[7]，它不僅能使治療更有效、用藥更安全、最大程度地改善生活質量及延長生存期，還能避免反復調整方案，減輕患者的經濟負擔[8]，并實現醫療資源合理配置，正是由于其優點眾多，所以得到了蓬勃發展及臨床的廣泛應用[9]。

32例患者中化療無效病情進展者共4例，消化道腫瘤患者中所占比例更大(25.0%)，這是與消化道腫瘤本身對化療不敏感還是與相關基因檢測有關，值得進一步研究。

理論上，根據檢測結果選用預期敏感藥物進行化療，有效率應更高才對，但事實卻并非如此，這是因為大多數疾病的發生、發展是多因素共同作用的結果，包括基因、環境、基因和環境因素相互作用及生活習慣等個體因素，僅僅依靠基因檢測而忽視非基因因素來指導治療，療效就可能大打折扣。況且，我們所認知檢測的基因，可能只是導致疾病的全部基因中的少部分。因此，臨床醫師需要不斷地提高自身技能，將個體化基因檢測結果與患者的癥狀、臨床檢驗、影像學檢查及自身生活習慣等各方面信息相結合，同時以多年的臨床 經驗為參考，以循證醫學原則為指導，進行綜合分析，從而制定最佳的治療方案，實現真正意義上的個體化醫療。其次，所有的疾病都是處于動態變化中的，腫瘤也不除外，而且，隨著不斷的藥物干預其基因表達也在不斷地發生變化，所以說，患者本次檢測結果只可指導檢測后一段時間內的治療，當患者疾病發生改變(包括PR、SD、PD等)后，便不宜再以本次的檢測結果為參考。

此外，本次試驗化療有效率比文獻報道的略高[10]，不排除與所采集病例數目及種類偏少有關，尚需進一步擴大樣本容量，進行深入研究。

縱然個體化基因檢測尚在起步階段，許多細節和問題有待完善和解決，但我們相信，隨著研究的進一步深入，腫瘤個體化治療必將帶來更好的臨床療效，并逐步成為臨床常規工作。

[1]Liu JP.Evidence-based medicine and individualized health care〔J〕.Journal of Chinese Integrative Medicine,2009,7(6):505.

[2]聶玉梅，鐘 睿.循證醫學在腫瘤治療中的應用〔J〕.實用癌癥雜志，2006，21(3)：329.

[3]張賀龍.實體瘤療效評價標準及演變〔J〕.現代腫瘤醫學，2010，18(5)：839.

[4]劉寶瑞.努力探索腫瘤的個體化藥物治療〔J〕.醫學研究生學報，2007，20(11)：1121.

[5]葉 敏，付 強，朱 珠.藥物基因與個體化給藥〔J〕.中國藥學雜志，2009，44(9)：645.

[6]Wang LW,Wang L,Li N.Clinical cancer genomics and personalized treatment〔J〕.Chinese Clinical Oncology,2010,15(6):481.

[7]Shastry BS.Pharmacogenetics and the concept of individualized medicine〔J〕.Pharmacogenomics J,2006,6(1):16.

[8]Dalton WS,Friend SH.Cancer biomarkers--an invitation to the table〔J〕.Science,2006,312(5777):1165.

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[10]Cobo M,Isla D,Massuti B,et al.Customizing cisplatin bas-ed on quantitative excision repair cross-complementing1mRNA expression:a phaseⅢtrial in non-small-cell lung cancer〔J〕.Journal of Clinical Oncology,2007,25(19):2747.