TP與NP方案誘導化療聯合適形放療治療 Ⅲ 期非小細胞肺癌的臨床觀察

杭達明 萬志龍 張曉東

肺癌是1種常見的惡性腫瘤，其中非小細胞肺癌占肺癌75%～80%，臨床確診時約2/3患者已處于中晚期階段，喪失了根治性手術的時機，故化放療結合的綜合治療在局部晚期非小細胞肺癌治療中占有重要地位[1]。為探索不同誘導化療方案聯合三維適形放射治療不可手術Ⅲ期非小細胞肺癌患者的有效性，我院自2005年7月～2008年12月采用信封法隨機分組來比較TP和NP 2種不同化療方案誘導化療聯合三維適形放療治療34例初治Ⅲ期非小細胞肺癌患者的近期療效、不良反應和1、2年生存率。

1 資料與方法

1.1 一般資料

34例經病理組織學及細胞學診斷證實，按國際抗癌聯盟(UICC)1997年TNM分期標準進行分期，均為初治不可手術Ⅲ期非小細胞肺癌患者(惡性胸腔積液及心包積液者除外)。采用信封法將患者隨機分為TP組和NP組。TP組共17例，其中男性10例，女性7例；年齡39～68歲，中位年齡52歲；鱗癌9例，腺癌8例；ⅢA期12例，其中T1N2M0期6例，T2N2M0期4例，T3N2M0期2例；ⅢB期5例，其中T2N3M0期2例，T3N3M0期1例，T4N1M0期1例，T4N2M0期1例。NP組共17例，其中男性9例 ，女性8例；年齡38～70歲，中位年齡53歲；鱗癌8例，腺癌9例； ⅢA期13例,其中T1N2M0期7例，T2N2M0期3例，T3N2M0期3例；ⅢB期4例,其中 T1N3M0期1例，T2N3M0期1例，T4N1M0期1例，T4N2M0期1例。2組患者的臨床資料均衡可比，差異無顯著性。所有患者接受化療前的卡氏評分均在70分以上，預計生存時間大于3個月?；颊叨季哂蠿線或CT等可測量的客觀觀察指標，可以評價近期療效?；熐把Ｒ?、肝腎功能及心電圖均正常，化療2個周期結束后2周開始評價療效，除療效進展(TP組1例出現腦轉移，NP組1例出現骨轉移)退組而改用其它化療方案鞏固化療外其余均按原先的入組開始放療。所有的患者均為門診隨訪或電話隨訪，隨訪截至時間2011年 2月，失訪2例(其中TP組失訪1例，NP組失訪1例)，隨訪率93.8%。

1.2 方法

1.2.1 誘導化療 TP方案 ：國產紫杉醇175 mg/m2加入500 ml NS中靜脈滴注3 h 第1天；順鉑30 mg/m2靜脈點滴第1～3天。預防性用藥：在使用紫杉醇前12 h 、6 h時給予地塞米松20 mg口服預處理。 NP方案：國產長春瑞濱25 mg/m2加入40 ml NS中深靜脈注射第1天和第8天，順鉑30 mg/m2靜脈點滴第1～3天。順鉑治療中輔以常規水化，利尿，同時給予5-HT3受體拮抗劑對癥止吐處理，化療后每周復查血常規2次，治療中出現骨髓抑制時給予重組人粒細胞集落刺激因子支持。2 種化療方案均為3周重復1次。全部患者均為初治且連續使用2個周期同樣方案的誘導化療。

1.2.2 放射治療 2 次誘導化療結束后2周(除去病情進展退組外)均按原先的入組開始放療。治療均采用全程3D-CRT，設備為西門子ONCOR直線加速器，射線能量6MV-X線。患者取仰位，真空體模翼板固定，CT模擬定位，LANTIS網絡數據傳輸系統，Pinnacle 計劃系統，常規分割放療。靶區勾畫按照ICRU62號文件規定定義：肺部腫瘤的GTV照射范圍按照化療以后可見病灶的大小進行勾畫，縱隔轉移性淋巴結按照化療前的病灶大小進行勾畫，臨床靶體積(CTV)根據病理類型是鱗癌或腺癌GTV邊緣分別外放6 mm 及8 mm ，不做淋巴結引流區預防性照射。計劃靶體積(PTV)根據模擬機下肺部可見病灶運動度大小適當外放1.0～1.5 cm，TPS優化計劃，DVH圖評價計劃優劣，95 %等劑量線包饒90%～95%以上的計劃體積。常規分割 2 Gy /次，肺V20(接受≥20 Gy照射劑量的肺體積占總肺體積的百分比)≤30%，脊髓受量≤45 Gy，心臟V40≤40%。PTV總劑量60～64 Gy。

1.3 評價標準

療效的評價參照WHO(1981年)統一標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)及 進展(PD)，以CR+PR為有效。藥物不良反應參照WHO1998年抗癌藥物急性或亞急性不良反應的評價標準。放療副反應參照RTOG急性放射損傷分級標準。所有的病例在治療結束后1年內每3月隨訪1次，1年以上每6月隨訪1次，隨訪內容包括胸部CT 、腹部B超檢查，必要時腦部CT及骨ECT檢查。生存期為自化療開始至死亡的時間。1年或2年生存率為患者自接受化療到1年或2年時存活患者占化療患者的百分比。

1.4 統計學處理

使用SPSS13.0軟件進行數據處理，有效率及不良反應用χ2檢驗，Kaplan-Meier計算生存率，Logrank法進行顯著性檢驗。

2 結果

2.1 近期療效

32例患者在完成2個周期同樣方案誘導化療聯合三維適形放療結束后1個月開始重新評價療效。療效評定：TP組和NP組的近期有效率(CR+PR)分別為68.8%(11/16)、62.5%(10/16)，差異無統計學意義(P=0.270)。對于治療結束后評價療效為腫瘤未進展者再行鞏固化療1～2個周期，其治療方案與誘導化療相同，治療后有進展者根據病情需要更改為二線方案或維持治療，見表1。

表1 2 組近期療效的比較(例,%)

2.2 遠期療效

隨訪期截至2011年2月，失訪2例(其中TP組失訪1例，NP組失訪1例)。2組1年生存率分別為53.3%、46.7%(P=0.270)；2年生存率分別為13.3%、6.7%(P=0.390)，2組1、2年生存率的比較均顯示無統計學意義。兩組生存時間曲線見圖1。

2.3 不良反應

入組病例中有7例因化療引起骨髓抑制而使放療時間延長(TP組3例，NP組4例)，平均延長8.5天。2組的不良反應主要表現為骨髓抑制、消化道反應、放射性食管炎、放射性肺炎。血液學毒性主要表現為白細胞減少。TP組白細胞減少占87.5%，NP組為93.8%,其中TP組3例、NP組4例出現Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少，經重組人粒細胞集落刺激因子支持治療后，白細胞恢復正常。其它不良反應見表2。

表2 2組患者不良反應比較(例)

圖1 2組生存時間比較

3 討論

局部晚期非小細胞肺癌治療失敗的原因主要是局部復發和遠處轉移?；熀头暖煹穆摵蠎弥饕且驗閮烧邌为殤弥委煼切〖毎伟┋熜Ф己懿?，單純放療無法控制遠處轉移，單純化療控制不了局部大體積腫瘤。Ready等[2]認為目前NSCLC局部控制最好的治療方法是化療加放療的綜合治療，兩者有相互協同、相互補充、相互加強作用?；熆梢詼p少乏氧細胞，改善腫瘤組織血供，提高放射敏感性；放療和化療作用于不同的細胞亞群，使一種治療措施不能殺滅的腫瘤細胞可被另一方法消滅，從而減少遠處轉移的機會或推遲其轉移的發生?；熆赡苁鼓[瘤細胞同時進入對放療更為敏感的G2+M期，使放療更有效地殺滅腫瘤細胞；化療還可以抑制腫瘤細胞的再增殖，干擾亞致死性損傷和潛在致死性損傷的修復，影響DNA修復基因的功能。因此化療加放療的綜合治療是不可手術Ⅲ期非小細胞肺癌最常用的手段之一。但傳統的化療方案CAP方案(環磷酰胺+阿霉素+順鉑)、EP方案(依托泊甙+順鉑)、MVP方案(絲裂霉素+長春酰胺+順鉑)對晚期非小細胞肺癌的療效并不理想，有效率僅在25%左右。20世紀90年代隨著第3代細胞毒藥物(如長春瑞賓、紫杉醇)不斷出現，新的化療聯合方案對非小細胞肺癌的療效有了較大提高[3]。部分患者有效率為25%～35%，1年生存率35%～40%[4]。國產紫杉醇是1種半合成的新型抗微管藥物，主要作用于癌細胞的微管-微管蛋白系統。該藥通過促進微管蛋白的聚合，抑制微管的解聚，使細胞分裂停止于G2/M期，從而阻止了腫瘤細胞的增殖。此時照射能夠最大程度地殺傷腫瘤細胞，從而達到放射增敏作用。此外紫杉醇還可以誘導多種腫瘤細胞的凋亡及降低腫瘤細胞的亞致死性損傷的修復。紫杉醇與DDP聯合應用具有協同和疊加作用，兩藥聯用治療非小細胞肺癌的有效率為25%～43%[5]。國產長春瑞濱是1種半合成的新型吲哚化合物，屬長春堿類細胞周期特異性藥物，該藥通過阻止微管蛋白的聚合使分裂的細胞不能形成紡錘體，從而使有絲分裂停止于中期，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用，現有的研究文獻表明長春瑞濱有放療增敏作用[6]。長春瑞濱與DDP聯合治療也同樣具有相加或協同作用，兩藥聯用治療非小細胞肺癌的有效率為30%～50%[7,8]。我們采用治療非小細胞肺癌的一線化療方案誘導化療聯合三維適形放射治療綜合治療不可手術Ⅲ期非小細胞肺癌優勢[9]在于：①化療藥物能提高腫瘤細胞對放療的敏感性，放療也可以增強化療藥物的毒性，從而增強了對局部腫瘤的殺傷作用，避免了腫瘤細胞在放療后的加速再增殖；②誘導化療理論上可以殺滅已存在的微小隱匿性轉移灶，降低遠處轉移率；③紫杉醇通過抗微管作用，抑制腫瘤細胞的有絲分裂，使細胞周期同步化，停留在對射線最敏感的G2+M期，起著放療增敏作用，從而加強了放射線對腫瘤細胞殺傷作用[10]。

三維適形放射治療是近十年來發展起來的新型放療技術，逐步建立了一套完整的質量控制和保證體系，技術日趨成熟，它把先進的計算機技術應用于放療計劃設計、驗證、實施和監督，其最大的優點是在提高臨床腫瘤劑量同時，最大程度地減少對周圍正常組織和器官的照射劑量，從而提高局部晚期腫瘤的局控率[11,12]。

本組資料顯示：TP方案和NP方案誘導化療聯合三維適形放療初治不可手術Ⅲ期的非小細胞肺癌的近期療效和1、2年生存率比較,差異均無統計學意義。不良反應方面，主要表現為骨髓抑制、消化道反應，放射性食管炎、放射性肺炎。2組不良反應比較也顯示無統計學意義。骨髓抑制方面主要表現為白細胞減少，無論是TP組還是NP組(TP組3例，NP組4例)，均有Ⅲ～Ⅳ度粒細胞減少發生，但應用重組人粒細胞集落刺激因子支持治療后均能保障化放療的順利進行?；暖熤械钠渌涣挤磻鐞盒膰I吐、放射性食管炎及放射性肺炎，臨床上經補液消炎以及對癥處理后，均能保證放化療的順利進行。

綜上所述，TP方案和NP方案誘導化療聯合三維適形放療均是初治不可手術Ⅲ期非小細胞肺癌較好的綜合治療模式，化放療的不良反應相似且均能耐受，臨床上可以根據患者的具體情況選擇合適的綜合治療模式作為初治不可手術Ⅲ期非小細胞肺癌的治療方案。

[1]Laskin JJ,Sandler A B.First-line treatment for advanced non-small cell lung cancer〔J〕.Oncology (Williston Park),2005,19(13):1671.

[2]Ready NE,Vokes EE.Induction or consolidation systemio therapy in the multimodality treatment of unresectable locally advanced non-small cell lung〔J〕.Cancer,2003,42(suppl2):65.

[3]Le-Chevalier T,Scagliotti G,Ntale R,et al.Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small-cell lung cancer:a meta-analysis of survival outcomes 〔J〕.Lung Cancer,2005,47(1):69.

[4]Scagliotti G V,de-Marinis F,Rinaldi M,et al.phase Ⅲ randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2002,20(21):4285.

[5]劉 聯，王秀問，黎 莉，等.含順鉑的三組聯合化療方案治療晚期非小細胞肺癌的隨機對照臨床研究〔J〕.癌癥，2006，25(8):990.

[6]高春玲，王笑良，吳曉安，等.吉西他濱/長春瑞濱對Ⅲ～Ⅳ期非小細胞肺癌的放射增敏作用〔J〕.實用癌癥雜志，2012,27(1)：50.

[7]洪本英.諾維本聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌32例〔J〕.腫瘤防治研究，2001,28(3):239.

[8]張述耀，陳 雷，黃繼紅,等.蓋諾與諾維本分別聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌療效的比較〔J〕.廣東藥學院學報，2002，18(1)：67.

[9]Farray D,MirKovic N,Albain KS.Multimodality therapy for stage Ⅲ non-small-cell lung cancer〔J〕.J Clin Oncol,2005,23(14):3257.

[10]許慶勇，高 媛，徐向英，等.紫杉醇聯合放射線照射對肺腺癌細胞放射增敏作用的研究〔J〕.中華放射腫瘤學雜志，2008，17(5)：340.

[11]劉泰福.現代放射治療學〔M〕.上海：上海醫科大學出版社，2001:555～602.

[12]Wu KL,Jiang GL,Liao Y,et al.Three-dimensional conformal radiation therapy for non-cell small lung cancer :a phase Ⅰ/Ⅱdose escalation clinical trial〔J〕.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57 (5):1336.