垂盆草片的成型工藝研究

冷 靜,沈 浩,鄒 亮,王 兵,劉道剛,黃 坤

(1.重慶市中醫院,重慶 400021;2.重慶華森制藥有限公司,重慶 401147; 3.成都大學生物產業學院,四川成都 610106)

0 引 言

垂盆草片為垂盆草顆粒改劑型而來.垂盆草顆粒為2010年版《藥典》收載的品種,以景天科垂盆草經提取制備,具有清熱解毒,活血利濕之功效,用于急慢性肝炎濕熱瘀結癥,是目前國內保肝降酶的主要中成藥之一[1].在醫學臨床上,垂盆草沖劑在治療慢性乙型病毒性肝炎改善癥狀,降低慢性乙肝血清谷丙轉氨酶方面療效較好,未見明顯副作用,是一種安全有效的中藥制劑[2,3].但由于垂盆草顆粒含有大量糖,用量大,體積大,使用攜帶均不方便,限制了部分患者的使用.基于此,本研究將其改為片劑,并考察了不同輔料對垂盆草片劑成型性、吸濕性和臨界相對濕度的影響,同時還對垂盆草片的成型工藝進行了研究,擬為中試及生產提供相關依據.

1 儀器與試材

實驗所用的儀器包括:ZP-19型旋轉式壓片機(上海天祥健合制藥機械有限公司),SPX-150智能生化培養箱(上海躍進醫療器械廠),CS101型電熱鼓風干燥箱(重慶實驗設備廠),BP2110十萬分之一分析天平(Sartorious Inc.),78X-2型片劑四用測定儀(上海黃海藥檢儀器廠),K Q3200型超聲清洗器(昆山超聲儀器有限公司).

實驗所用的試材包括淀粉、糊精、微粉硅膠、硬脂酸鎂、乙醇等,均為藥用規格.

2 方法與結果

2.1 浸膏粉制備

取處方量藥材,按優選出的最佳提取工藝經水提醇沉、濃縮至相對密度為1.28 g/mL左右的浸膏,于65～75℃真空干燥(-0.07～-0.08 MPa),在溫度22℃,相對濕度53%的層流潔凈室中粉碎,過100目篩,密封保存,備用.

2.2 輔料種類篩選

由于垂盆草浸膏粉吸濕性極強、流動性差,因此需加入適宜輔料,以降低吸濕性而利于片劑成型.

2.2.1 稀釋劑、崩解劑和黏合劑選擇.

淀粉是一種常用輔料,在片劑成型工藝中既可做稀釋劑,又可做崩解劑,并且還可以與其他輔料配合使用,使片劑外觀光潔,崩解度、硬度符合相關技術指標要求.因此,選擇淀粉為本制劑的主要輔料,起稀釋和崩解作用.參考相關文獻資料[4],并通過預試驗發現,單純以淀粉為輔料,所得顆?？蓧盒圆?片劑硬度較低,黏合性較差,吸水膨脹幅度較大,不利于薄膜包衣工藝.通過預試驗,當輔料中含20%以上糊精時,顆粒的可壓性、黏合性得以明顯提高,但是,隨著糊精含量的增加,所制得的濕顆粒易吸潮,易黏結,顆粒干燥后較硬,顏色較深,不易過篩整粒,壓出的片劑硬度較大,色澤不勻.對此,擬加入適量微粉硅膠以降低顆粒硬度、改善可壓性.最終,本實驗選擇淀粉、糊精、微粉硅膠作為混合輔料進行制劑處方研究.

2.2.2 潤濕劑選擇.

由于浸膏粉吸濕性很強,需采用高濃度的乙醇制粒.取適量干浸膏粉,按干浸膏∶輔料=1∶1.8的比例加入淀粉混勻,用不同濃度乙醇制粒,結果見表1.

表1 潤濕劑考察結果

由表1可見,采用濃度為95%乙醇制粒較為合適.

2.2.3 潤滑劑選擇.

硬脂酸鎂與微粉硅膠為常用的潤滑劑,其常規用量分別為0.3%～1.0%、0.5%～1.0%.為選擇合適的種類和用量,取適量干浸膏粉,按比例加入淀粉,混勻,用濃度95%的乙醇制軟材,過20目篩,在溫度為45℃左右干燥6 h,使其含水量在4.0%～5.0%之間,20目篩整粒后,分成5等份,分別加入表2所示潤滑劑,混勻,以固定漏斗法測量休止角,并在相同壓力下壓片,觀察片劑外觀,結果見表2.

表2 潤滑劑考察結果

由表2可知,采用0.65%和1.0%硬脂酸鎂為潤滑劑較好,但是考慮到后續薄膜包衣對片劑表面光潔度的要求,故確定以1.0%硬脂酸鎂為本制劑的潤滑劑.

2.3 輔料用量篩選

在輔料種類確定的基礎上,按干浸膏∶輔料為1∶1.8的比例混合、制粒、壓片.以濕顆粒性狀、干顆粒性狀、粒度分布(20～60目)、休止角、片面光潔度、硬度、崩解度為指標綜合評價,并用單因素法設計處方進行優選,結果見表3.

表3 不同輔料與浸膏粉的配伍處方

根據表3各處方組成及配比,取干浸膏粉、淀粉、糊精、微粉硅膠混合均勻,以濃度為95%的乙醇潤濕制軟材,經過搖擺制粒機壓過20目篩網,在溫度為45℃左右鼓風干燥6 h,使顆粒含水量達4.0%～5.0%,20目篩整粒,加入1.0%硬脂酸鎂潤滑劑,混勻、壓片,結果見表4.

表4 不同處方評價結果

對表4中多項指標進行綜合分析可知,第3、6號處方的各項指標均較佳,考慮到降低輔料成本,本研究確定糊精含量較小的第3號處方作為垂盆草片劑的優化處方.

2.4 顆粒吸濕平衡時間測定

按處方3的配方比例制備片劑顆粒,取顆粒8份于稱量瓶中,每份樣品約2 g,精密稱重后置于含過飽氯化鈉溶液的干燥器內(RH 75%),于25℃恒溫干燥箱內保存,測定0、24、48、72、96、120、144、168 h的吸濕百分率.以測定時間為橫坐標,顆粒吸濕率為縱坐標,得顆粒吸濕平衡曲線如圖1所示.

由圖1可見,本片劑制品顆粒120 h后基本不再吸濕,吸濕百分率為10.20%.

圖1 片劑顆粒吸濕平衡曲線

2.5 顆粒臨界相對濕度測定

取片劑顆粒6份,每份約2 g,恒重后置于8種不同鹽的過飽和溶液干燥器中,于溫度25℃放置120 h,測定吸濕百分率,以相對濕度為橫坐標,吸濕量為縱坐標作圖,結果如表5、圖2所示.

表5 吸濕平衡量試驗結果表

圖2 吸濕曲線

臨界相對濕度反映了藥物的吸濕情況,同時也可以根據它確定生產時的環境濕度.由圖2可知,按最佳工藝制備的片劑顆粒的臨界相對濕度大約為66%.

3 討 論

中藥提取物大多有引濕性,而引濕性強的浸膏粉在輔料選擇不當制成顆粒后,會吸濕變軟,嚴重影響壓片以及產品的質量和貯存期.本研究采用的垂盆草浸膏粉,具有很強的吸濕性和黏性,故在成型工藝研究中,考慮選擇不易吸濕的輔料,以減小制劑的總吸濕量,降低吸濕程度[5].由于浸膏粉用量較大,輔料的加入空間有限,在淀粉和糊精為混合輔料的基礎上,增加表面積較大微粉硅膠作為填充分散劑,減少浸膏黏性的同時調節制劑的吸濕性.實驗結果表明,采用淀粉、糊精和微粉硅膠(80∶15∶5)為混合輔料,浸膏粉與輔料(1∶1.8)混合制成的顆粒容易制粒,硬度適宜,流動性好,且不容易吸濕,片劑光潔度好.臨界相對濕度實驗表明,其臨界相對濕度約為66%,大規模生產中可參考此值對車間的相對濕度進行控制.本研究以成型工藝參數并結合臨界相對濕度作為中藥全浸膏制劑的防潮成型工藝的評價指標,所篩選處方有效改善了浸膏粉的吸潮性,所得片劑各項指標均符合《藥典》的相關技術指標要求.

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(一部)[M].北京:中國醫藥科技出版社,2010.

[2]徐立群,徐曉燕,徐華慶.垂盆草沖劑治療慢性乙型病毒性肝炎療效觀察[J].浙江中西醫結合雜志,2004(1):54-57.

[3]楊海燕.垂盆草沖劑治療慢性乙肝200例臨床觀察[J].邯鄲醫學高等專科學校學報,2005(1):44-48.

[4]肖煥,李濱萍,區炳雄.養血當歸片防潮成型工藝研究[J].中國醫藥指南,2012,10(6):12-14.

[5]趙立杰,馮怡,徐德生,等.工藝與處方因素對中藥制劑原料防潮性能的影響[J].中國中藥雜志,2009,34(1):35-38.