模擬移動床研究進展

萬紅貴，張波，汪文進，王文娟，繆玲玲

(南京工業大學生物與制藥工程學院，江蘇 南京，210009)

模擬移動床(simulated moving bed，SMB)的設計脫胎于真實移動床(true moving bed，TMB)，最早由美國環球油品公司(UOP)于20世紀60年代開發并應用于石油化工領域，工藝被稱為Sorbex;后來又開發了不少新的SMB系統，并逐漸應用到精細化工、藥物分離和生物技術等領域，目前研發的重點集中到了高純度的產品，但產量較小。為了對相應的模擬移動床系統進行最佳的設計與優化，達到高純度、高生產率、低溶劑量的要求，研究人員又提出了各種不同的理論設計方法，如 Marco mazzotti等人的三角理論法，Wang等人的駐波設計法等。近些年來隨著人們對于產品的精度、生產率、產量及生產的經濟性有了更高的要求，針對傳統的模擬移動床工藝操作過程提出了一些新的概念，如 powerfeed，varicol，modicon 等，并設計出了諸如三區開環SMB，五區SMB，單柱四區SMB等新式SMB系統，并取得了較好的效果。

1 模擬移動床(SMB)原理

在真實移動床(TMB)中，液相與固相會做相對移動，如圖1b所示，但是由于固相移動困難，固體顆粒磨損，液化，低效等一系列的問題而阻礙了它的發展與大范圍應用，并在一定程度上催發了模擬移動床(SMB)的出現。模擬移動床通過周期性(切換時間ts)改變進出口的位置而模擬出與真實移動床同樣效果的液固相連續逆流，如圖1a所示。

圖1 模擬移動床與真實移動床的原理示意圖

由圖1可以看出，SMB和TMB都可以分成4個區，I區，II區，III區，IV區，不同之處在于SMB系統這四個區的固相并不發生實際的移動而TMB系統中固相與液相會發生實際的相對運動，但是在SMB系統中每隔ts時間段2個進口和2個出口都會發生一次位置變動，推進方向一致，每次變動都是跨越一個區，從而模擬出固相與液相的相對運動。以兩組份混合物A(強吸附組份)，B(弱吸附組份)為例，Q1，Q2，Q3，Q4分別為4個區的流量。模擬移動床Ⅰ區位于洗脫液入口處與萃取液出口處之間，在此區內，實現組分A的解吸。在Ⅰ區應將固定相清洗干凈，使其不能將組分A帶入Ⅳ區，因此要使Q1大于組分A隨固定相向下移動的速度。模擬移動床色譜Ⅱ區位于萃取液出口處與進料口之間，其作用相當于精餾塔，使被吸附的組分A反復吸附、解吸而濃縮。要使Q2介于組分B、組份A移動速度之間，使組分B往上移動，而組分A往下移動，從而在提取液出口得到純的組分A。模擬移動床色譜Ⅲ區位于進料口與萃余液出口之間，其作用是盡可能地將組分A吸附在固定相上。在Ⅲ區要控制Q3，使組分A往上移動，而組分B向下移動，這樣就可以在提余液出口得到純的組分A。

模擬移動床Ⅳ區位于洗脫液入口與提余液出口之間。一方面，液相中的組分B被固定相吸附，其洗脫液與新鮮的洗脫液一起進入Ⅰ區，從而達到循環利用的目的;另一方面將Ⅲ區與Ⅰ區隔開，以免萃余液中的組分B進入Ⅰ區而污染提取液，起到一定的緩沖作用。因此在Ⅳ區使Q4小于組分B向下移動的速度，使其循環液中不含組分B，這樣就不會污染Ⅰ區。當模擬移動床色譜4個區的液體流量分別滿足以上的這些條件后，將可同時在2個出口得到純的分離產物。

這4個區的功能可以用圖2更為直觀的表示。

圖2 模擬移動床分區及各自功能

分離機理的解釋:以2組分混合物A(強吸附組份)，B(弱吸附組份)為例，由于二者吸附能力的不同導致它們在隨液相流過固相時移動速度的差異，A慢，B快，這時只要控制液相的主體速度uflu符合uA＜uflu＜uB這一關系，就會使A，B兩組分逐漸分離。

2 模擬移動床的應用發展

2.1 石油化工領域的應用

模擬移動床在石油化工領域的應用可以追溯到20世紀60年代。1961年UOP公司在Broughton和Gerhold 2人提出的SMB概念的基礎上開發了世界上第一個被成功應用的傳統 SMB 工藝——Sorbex［1］，并獲得專利，目前獲得官方認證的Sorbex操作單元已有100多種;1969年美國UOP公司將模擬移動床色譜技術用于分離對二甲苯和間二甲苯，該分離過程被稱為Parex［2］過程，后來又開發了用于分離石蠟的molex和olex系統;UOP公司還將該技術應用于其他工業級的石油產品的分離過程中，如:對甲苯酚和間甲苯酚的分離，從C8芳香族化合物中分離乙苯，從煤油C4烯烴混合物中分離1-丁烯，從蒎烯混合物中分離β-蒎烯等。

20世紀70年代初引進的對二甲苯吸附分離技術，是我國模擬移動床分離技術的開端。到目前，我國石化系統已陸續引進了近10套生產裝置，吸附劑總裝填量約4 000 t，吸附劑也全部由國外進口。國內引進的模擬移動床分離裝置大部分采用美國UOP公司的工藝技術及吸附劑，包括上海金山石化總廠、揚子石化公司、齊魯石化公司、天津石化公司、燕山石化公司、獨山子煉油廠、遼陽化纖公司等。

近期中國石化鎮海煉油化工公司采用法國IFP開發的Eluxyl對二甲苯分離工藝，建設4 500 t/年對二甲苯吸附分離裝置，此技術與美國UOP公司的Parex工藝相似。

總體來講，在20世紀90年代之前，SMB技術還主要用于石油化工領域，其本身就是在研究分離石油產品的過程中發展起來的。

2.2 生化分離領域的應用

SMB在生物分離領域應用最早并成功工業化的是對于糖的分離，在20世紀90年代以前研究者們就開發了用于在玉米糖漿中分離果糖和葡萄糖的Sarex［3］工藝過程，該工藝選擇一種 Ca2+型的陽離子交換樹脂作為固定相，用熱水作為洗脫劑。原料糖漿中含有42%的果糖，利用模擬移動床分離時，果糖和Ca2+形成的復合體被阻流在柱中，葡萄糖和其他寡糖被洗脫劑帶走。分離后，提取液中果糖濃度為90%～94%，收率在90%以上，提余液中葡萄糖的濃度大于80%。利用模擬移動床技術進行糖類的分離，樹脂用量、再生液用量大幅度減少，生產自動化程度提高，而且排污很少，這使得整個過程的費用降低。Sarex工藝已成功應用到內徑達數米的柱子上，當前國外已有年產萬噸果糖的成套商品化設備，而我國在這方面還處在初級研究階段。

脫鹽是SMB技術在生物分離領域的一個簡單而有趣的應用［4］，其中涉及到許多不同的機理，如離子排斥，疏水作用，離子交換，大小排斥等。將(NH4)2SO4從蛋白質中分離涉及到大小排斥機理，對NaCl和丙三醇的分離涉及到離子交換機理，對苯基丙氨酸和氯化鈉的分離涉及到疏水排斥作用機理。

在氨基酸分離方面，SMB色譜技術廣泛應用于苯丙氨酸、賴氨酸、纈氨酸、色氨酸和蘇氨酸等產品的分離和精制。Van Walsem等［5］等報道了使用模擬移動床技術生產賴氨酸的工藝過程，最終生產出的賴氨酸純度可達98.5%。我國不少賴氨酸生產廠家采用ISEP系統生產賴氨酸，Wu［6］等人用10根柱組成的四帶SMB系統進行了模擬移動床分離色氨酸和苯丙氨酸的研究。萬紅貴、方煜宇［7］等人對模擬移動床分離擷氨酸和丙氨酸進行研究，最終得到的纈氨酸產品濃度為98.6%，丙氨酸副產品的純度為82.9%。

除此之外，Gottschlich等［8］研究了單克隆抗體的模擬移動床色譜分離，Houwing等［9］采用梯度模擬移動床離子交換色譜分離了蛋白質，Andreev等［10］研究了模擬移動床色譜對于同位素的分離，如H和D，D和T，16O和17O等。

2.3 手性藥物分離領域的應用

當前國內外對于SMB應用研究最為熱門的應該是針對手性藥物的分離。臨床應用的化學藥物很大一部分是手性的，在化學合成藥物中有1/3甚至更多是手性或者是由手性對應異構體構成的外消旋體，而不同的手性對應體在人體內的藥理作用、毒性或毒副作用往往存在顯著差異。如20世紀60年代在歐洲市場上銷售的反應停導致的胎兒畸形，后經研究發現該藥的療效來自R-異構體，而其中的S-異構體可導致胎兒畸形，該事件直接推動了人們對于手性藥物中對應體的分離研究，并最終使SMB技術進入手性藥物分離領域并逐漸占據統治地位。

1992 年，Negawa 和 Shoji［11］對于 1-苯基乙醇的分離成為世界上第一個應用SMB技術分離對映異構體的成功案例，之后被一些藥企應用到實際生產中。到了1997年，比利時的UCB制藥公司和日本的Daicel化工公司應用SMB技術已經可以年產數噸的對應異構體;2002年，使用SMB工藝生產的單一對應異構體藥物Lexapro(抗抑郁藥)通過了美國食品及藥物管理局(FDA)的認證。同時有記錄指出，在2000年之后，主要的大型藥企都已經開始使用SMB技術。

浙江大學采用德國Knauer公司的pilot system CSEPC916模擬移動床裝置對奧美拉唑對應異構體進行了分離［12］。

除了上述領域外，SMB技術還在中藥和天然藥物中有效成分的分離提純中起到了積極的推動作用。遼寧科技大學分離技術中心用自行設計研制的中小型模擬移動床裝置分離出了紫杉醇、銀杏總內酯B、銀杏黃酮、甘草苷、EGCG和人參中的Rb1等有效成分［13］。

3 模擬移動床的設計與優化方法

要弄明白模擬移動床的設計與優化首先要提到以下幾種色譜理論模型:平衡理論模型，該模型不考慮傳質阻力和軸向擴散的影響，假設傳質能在瞬間達到平衡;塔板理論模型，它將色譜分離過程與精餾塔過程類比，把色譜柱看成是由一系列小的理論板構成，該理論也沒有考慮軸向擴散和傳質速率有限性的影響;速率模型，它是一種屬于動力學理論的模型，它既考慮了軸向擴散和傳質阻力，又考慮了非線性吸附的影響，是一種極為嚴格的，與SMB實際過程最為符合的模型，但是包含過多的偏微分方程，難以計算。

平衡理論的應用直接導致了Marco Mazzotti三角理論［14］的出現，該理論在SMB領域具有非常重要的作用，在線性與非線性系統中實驗者可以用該方法在吸附等溫線基礎上計算出一個完全分離區域，進一步確定最佳操作參數，該理論在SMB領域應用最為廣泛;另外一個著名的設計方法是由Wang，Ma等人在1997年提出的駐波設計法［15］，此方法將過程看作真實移動床，列出偏微分方程，其中考慮了軸向擴散和傳質阻力，認為在穩態下系統中各組分濃度分布為駐波，即不隨時間變化也不改變位置即傳播速度為零，在此條件下對偏微分方程進行化簡求解，獲得一系列的關系式將產品的純度和收率與每個塔段的長度、床層移動速度、流率、床層容量因子以及傳質系數聯系在一起;第三種方法被稱作“體積分離法”(separation volume)，該方法所對應的模型包含了傳質阻力以及再生區操作參數對于分離效能的影響，應用較少。

4 模擬移動床的新發展

傳統的SMB系統都是4區系統且每個區擁有固定數目的柱子，操作參數恒定，包括恒定的進出口流速以及統一的切換時間。近些年來，為了提高SMB的分離效能以及擴大SMB的應用范圍，在傳統SMB系統的基礎上引入了一些新的概念并在實際研究中應用，尤其是針對操作參數多樣化的研究，對于推動SMB技術的發展起到了重要的作用。

4.1 新型的模擬移動床操作方式

4.1.1 不同步切換(varicol)

傳統SMB系統各區柱子數目固定，而Varicol技術是通過不同步切換來改變各區的柱數。這樣一種異步切換的操作模式能夠根據濃度譜帶的遷移情況來調整各區長度，使柱子分布將更為合理、有效，故能提高分離性能。Nicoud等人已經申請了此項專利［16］，并做了詳細介紹。關于varicol過程的優化研究也有不少報道，詳見文獻［17］。

4.1.2 流量的調節(powerfeed)

傳統的SMB系統中，流速是保持恒定的，而Powerfeed工藝是在一個切換周期內改變某個或全部流動相的流速，它比傳統的SMB工藝展現出更多的自由度。這個新工藝最早被提出是在一篇專利文獻［18］中，在所有有關powerfeed工藝的研究中，有一點是被多次肯定的，即采用機動進料的方式比傳統的SMB系統消耗溶劑更少、生產率更高。不過，頻繁地改變進料泵流量將增加泵的負擔，減少泵的壽命，對系統的穩定性構成潛在威脅。

Zang等［19］使用多目標優化技術來詳細研究powerfeed工藝，并比較了同樣實驗條件下powerfeed、varicol和傳統SMB工藝的區別。這些研究結果表明與傳統SMB相比，powerfeed和varicol工藝都恩能夠顯著提高分離效率且對于難分離組份提高更大。Varicol與powerfeed工藝相比，varicol工藝比powerfeed工藝操作簡單

4.1.3 進料濃度調節(modicon)

Schramm等［20］提出了modicon的工藝模式，它是通過在切換周期內改變進樣濃度來提高SMB分離性能的方法，克服了powerfeed工藝因頻繁切換流速而導致的泵易損壞，又不至于像varicol工藝中因不同步切換需要提供復雜的計算對閥進行控制。modicon工藝并不嚴格局限于langmuir型。他們用非線性傳播理論對過程進行分析表明周期性的修正調節進樣濃度可以顯著提高SMB分離性能［21］。與傳統SMB相比，產量和濃度都有所增加，溶劑消耗降低。而且在傳統SMB基礎上，較容易實現modicon工藝。

4.2 新式模擬移動床

近些年來，針對SMB的組成結構也出現了一些創新型設計，如 Kerstin Buhlert等人［22］設計的單柱SMB系統，它只有一個柱子，但是從上到下被分為4個區域，對應SMB的4個區，這種單柱系統很適合實驗室小批量料液的分離，節約成本，該系統與傳統SMB系統相比柱數減到了最少，目前該設計已申請專利;Zang等［23］設計的三區開環SMB系統，去掉了IV區從而去除了弱吸附組份通過IV區進入I區形成污染的可能性，有效的提高了目標產物的純度，與傳統SMB系統四分區的設計相比少了一個分區;針對3組分的分離，Chiang［24］設計出了一個具有8個區的模擬移動床，采用兩種不同成分的洗脫液。

還有一些創新設計將SMB色譜分離與其它生化過程相串聯，如Amanullah等［25］將SMB與結晶過程相串聯，更好的發揮了SMB的效用;Mazzotti等［26］在實驗室模擬移動床反應器(SMBR)中進行了乙酸和乙醇的酯化反應，以氣體作為流動相的氣象色譜模擬移動床GC-SMB［27］，以超臨界流體為流動相的超臨界流體模擬移動床 SF-SMB［28］。

相信隨著研究的日益深入以及實際生產的需要，將有越來越多的新式SMB概念被提出并投入實際研究應用。

5 展望及建議

經典的模擬移動床技術已經比較成熟，而且因為其在產品濃度以及經濟性方面的優勢而為更多的企業，更多的領域所應用。但現在的SMB系統更多的用于兩組份混合物的分離，對于3組分甚至更多組分的分離應用較少，所以在今后的研究中應加強對于多組分物質的分離;再者，雖然現在對于模擬移動床的設計與優化都有現成的較為成熟的模型以及計算方法可用，但是大多數方法涉及到復雜而大量的數學計算，且必須借助專門的計算軟件，工作量較大，所以開發出較為簡便易行的模型與計算方法顯得尤為重要;最后，雖然模擬移動床的分離率以及產品純度都達到了很高的水平，但是一直以來其生產率并不是太高，而耗費較多的溶劑，這對于一個大型生產企業來說具有很大的影響，所以今后的研究還應致力于模擬移動床生產率的提高，溶劑用量的減少上面，在這方面做的比較好的是近些年出現的一些新型模擬移動床，如文章第四部分所述;最后對于固定相也有以下的要求:更高的選擇性，更大容量，高穩定性，低成本等。

［1］ Broughton D B，Gerhold C G．Continuous sorption process employing fix bed of sorbent and moving inlets and outlets［P］．US:2985589，1961－05－23．

［2］ Broughton D B，Neuzil R W，Pharis J M，et al.The Parex Process for Recovering Paraxylene［J］．Chem Eng Prog，1970，66(9):70 －78

［3］ BarkerPE，GanersosG.Chemical and biochemical separation using preparative and large seale batch and continuous chromatography［J］．Separation and Purificaion Methods，1988，17(1):1 －65.

［4］ Sabine Imamoglu.Simulated moving bed chromatography(SMB)for application in bioseparation［J］．Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology，2002，76:212 －230．

［5］ Van Walsem H J，Thompson M C.Simulared moving bed in the production of lysine［J］．Journal of Biotechnology，1997，59(l2):127 －132.

［6］ Wu D J，Xie Y，Ma Z，etal.Design of sjmulated moving bed chromatography for amino acid separations［J］．Ind Eng Chem Res，1998，37(10):4 023 －4 035.

［7］ 萬紅貴，方爆宇，葉慧.模擬移動床技術分離擷氨酸和丙氨酸［J］．食品與發酵工業，2005，31(12):50－53.

［8］ Gottschlich N，Kasche V.Purification of monoclonal antibodies by simulated moving-bed chromatography ［J］．Journal of Chromatography A，1997，765(2):201 －206．

［9］ Houwing J，Billiet H A H，van der Wielen L A M.Effect of salt gradients on the separation of dilute mixtures of proteins by ion-exchange in simulated moving beds［J］．Journal of Chromatogr A，2002，952(1/2):85 －98．

［10］ Andreev B M，Kruglov A V，Selivanenko Y L.Continuous isotope separation in systems with solid phase.I.gasphase separation of isotopes of the light elements［J］．Sep Sci Tech-nol，1995，30(16):3 211 －3 226．

［11］ Negawa M，Shoji F.Optical resolution by simulated moving-bed adsorption technology［J］．Journal of Chromatography A，1992，590(1):113 －117．

［12］ 危鳳，沈波，陳明杰，等.模擬移動床色譜拆分奧美拉唑對映體［J］．化工學報，2005，56(9):1 699－1 702．

［13］ 林炳昌.模擬移動床技術在中藥有效成分分離中的應用［J］.精細化工，2005，22(2):110－112．

［14］ Marco Mazzotti，Giuseppe Storti，Massimo Morbidelli.Optimal operation of simulated moving-bed units for nonlinear chromatographic separations［J］．Journal of Chromatography A，1997，769(1):3 －24．

［15］ Z Ma，N-H L Wang.Standing Wave Analysis of SMB Chromatography:Linear Systems［J］．AIChE Journal，1997，43(10):2 488 －2 508．

［16］ Ludemann-Hombourger O，Nicoud R M，Bailly M．The“VARICOL”process:A new multi-column continuous chromatographic process［J］．Separation Science and Technology，2000，35(12):1 829 －1 862．

［17］ Zhang Z Y，Hidajat K，Ray A K．Multiobjective optimization of SMB and Varicol process for chiral separation［J］．AIChE Journal，2002，48(12):2 800 －2 816．

［18］ Kearney M，Hieb K.Time variable simulated moving bed process［P］．US:5102553，1992．

［19］ Zang Y，Wankat P C.SMB operation strategy-partial feed［J］．Ind Eng Chem Res，2003，41(10):2 507 －2 511.

［20］ Schramm H，Kaspereit M，Kienle A，et al．Improving simulated moving bed process by cyclic modulation of the feed concentration［J］．Chemical Engineering Technology，2002，25(12):1 151 －1 154．

［21］ Schramm H，Kienle A，Kaspereit M，et al．Improved operation of simulated moving bed processes through cyclic modulation of feed flow and feed concentration［J］．Chemical Engineering Science，2003，58(23/24):5 127 －5 227．

［22］ Kerstin Buhlert，Markus Lehr，Alois Jungbauer．Construction and development of a new single-column simulated moving bed system on the laboratory scale［J］．Journal of Chromatography A，2009，1 216(50):8 778 －8 786．

［23］ Zang Yi-fei，Phillip C Wankat.Three-zone simulated moving bed with partial feed and selective withdrawal［J］．Ind Eng Chem Res，2002，41(21):5 283－5 289.

［24］ Chiang Anthony S T.Continuous chromatographic process based on SMB technology［J］．AIChE Journal，1998，44(8):1 930－1 932.

［25］ Amanullah M，Mazzotti M.Optimization of a hybrid chromatography-crystallization process for the separation of Tr?ger＇s base enantiomers［J］．Journal of Chromatography A ，2006，1 107(1/2):36－45.

［26］ Mazzotti Marco，Kruglov Alexey，Neri Bernardo，et al.A continuous chromatographic reactor:SMBR．［J］．Chemical Engineering Science，1996，51(10):1 827 －1 836.

［27］ Markus Juza，Orazio Di Giovanni.Continuous enantiomer separation of the volatile inhalation anesthetic enflurane with a gas chromatographic simulated moving bed unit［J］．Journal of Chromatography A，1998，813(2):333 －347.

［28］ G Terfloth.Enantioseparations in super-and subcritical fluid chromatography［J］．Journal of Chromatography A，2001 ，906(21):119－127.