鹽酸沙格雷酯不對稱膜膠囊的制備及體外釋藥試驗

張偉，傅紅興，李慧，蔡娟娟，朱益如，賈雪超

（1.寧波大學醫學院附屬醫院 藥劑科，浙江 寧波 315000；2.溫州醫學院 藥學院，浙江 溫州325035）

鹽酸沙格雷酯不對稱膜膠囊的制備及體外釋藥試驗

張偉1，傅紅興2，李慧2，蔡娟娟1，朱益如2，賈雪超2

（1.寧波大學醫學院附屬醫院 藥劑科，浙江 寧波 315000；2.溫州醫學院 藥學院，浙江 溫州325035）

目的：制備鹽沙格雷酯不對稱膜膠囊劑并研究其體外釋藥規律。方法：以鹽酸沙格雷酯為藥物模型，醋酸纖維素為囊膜材料，加入致孔劑F68，PEG-400為增塑劑，丙酮:乙醇=4:1為溶媒，采用蘸膠工藝制備囊殼。通過實驗選擇不同的致孔劑比例，研究其藥物釋放規律。結果：以60%、80%、100% F68為致孔劑制備的膠囊，藥物在24 h時有90%以上從不對稱膜膠囊中釋放；致孔劑F68比例為40%時，藥物釋放符合零級方程，致孔劑比例為100%時，藥物釋放符合Higuchi方程。結論：藥物鹽酸沙格雷酯在致孔劑含量低的不對稱膜膠囊中呈緩釋釋藥，在致孔劑含量高的不對稱膜膠囊中呈控釋釋藥。

鹽酸沙格雷酯；不對稱膜膠囊；緩控釋；制備

鹽酸沙格雷酯（sarpogrelate hydrochloride）為新型的血小板以及血管平滑肌5-HT2受體特異性的阻滯劑，臨床用于治療慢性動脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛諸癥狀[1]，本品給藥為每日三次，一次一片，患者需長期服藥，血藥濃度波動大。

近年來不對稱膜膠囊因其囊殼制備工藝獨立，能使藥物在一定時間內維持一定釋藥速率，達到緩控釋制劑要求，引起了制劑研究者的廣泛關注[2-4]。不對稱膜膠囊殼在制備工藝上采用蘸膠工藝，在囊殼材料中加入適量致孔劑，靠致孔劑溶出形成孔道釋藥，因此較傳統的激光打孔滲透泵制劑技術大大降低了生產成本[5-6]。本研究在大量前期工作基礎上[7-9]，改進囊殼配方和工藝，得到了不同致孔劑F68含量的不對稱膜膠囊殼，以沙格雷酯為模型藥物，研究膠囊中藥物的釋放情況，以期開發該類具有藥物選擇范圍廣、成本低的新型緩控釋給藥系統。

1 材料和方法

1.1 試劑 鹽酸沙格雷酯（99.6%，浙江杭州維康科技有限公司，杭州）；乙酸纖維素（CA、國藥集團化學試劑有限公司）；丙酮（中國上海試劑總廠）；聚乙二醇-400（PEG-400，溫州市鹿城九泰化學試劑公司)；泊洛沙姆188（F68，德國巴斯夫公司）；其余試劑均為分析純。

1.2 儀器 智能藥物溶出儀（D-800LS，天津大學無線電廠）；紫外分光光度計（UV-7502 PC，上海欣茂儀器有限公司）；3#膠囊殼模具自制。

1.3 方法

1.3.1 不對稱膜膠囊劑的制備：

1.3.1.1 膠囊殼的制備：參考前期研究[7-9]結果，以CA為主要成膜材料，F68、PEG-400為致孔劑和增塑劑，丙酮:無水乙醇＝4:1混合液為溶劑，囊殼配方如下表1。

表1 以F68為致孔劑的不對稱膜膠囊殼配方

采用蘸膠法制備膠囊殼。稱取處方量的增塑劑、致孔劑，加溶劑攪拌溶解后加入乙酸纖維素混勻溶解配成囊殼膠液，用3#膠囊模具在膠液中蘸膠，室溫下干燥約30 min，經過拔殼、切割、整理即得不對稱膜滲透泵膠囊殼。

1.3.1.2 囊心物灌裝：囊心物為鹽酸沙格雷酯原料藥120 mg，純原料藥研磨后以粉末直接灌裝制備不對稱膜膠囊劑，灌裝后在接口處封上與囊殼相同材料的膠液，風干即得。

1.3.2 藥物含量測定方法的建立：精密稱取鹽酸沙格雷酯120 mg，置于100 mL容量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，分別精密量取0.2、0.5、1.0、2.0、5.0 mL置于50 mL容量瓶中，加水稀釋至刻度，在270 nm波長下進行紫外測定，空白蒸餾水調零，以吸光度（A）對濃度（μg·mL-1）作圖，得到的標準曲線方程為：C（μg·mL-1）=145.88A－0.9862，R2=0.9999，濃度范圍：6.0～150.0μg·mL-1，說明藥物在此濃度范圍內線性良好，確定了藥物在水中的紫外含量測定方法。

1.3.3 釋放度研究：選取超聲脫氣后的蒸餾水作為釋放遞質，按照《中國藥典》2010年版二部釋放度測定方法第一法，釋放遞質900 mL，轉速100 r·min-1，遞質溫度（37.0±0.5）℃。分別于不同時間1、2、4、6、8、12、16、24 h取樣5 mL，同時補充等體積同溫釋放遞質，經0.45μm微孔濾膜過濾后于相應波長處測吸光度，以釋放遞質為空白，計算藥物累積釋放百分率和累計釋放速率。

1.3.4 線性擬合：對藥物體外釋藥曲線進行零級、一級和Higuchi方程線性擬合，探索藥物釋放的最佳線性擬合方程。零級釋放模型：Y=a1+b1t；一級釋放模型：lnY=a2+b2t；Higuchi方程：Y=a3+b3t1/2，其中Y為藥物累積釋放百分率，t為時間。

2 結果

2.1 不對稱膜膠囊殼 見圖2，如圖2所示，采用3#膠囊殼制作模具制備的囊殼，囊體長度為12.8 mm，囊帽長度為7.8 mm，嵌合后膠囊的整體長度為15.5 mm，膠囊殼膜厚度為0.1-0.2 mm。囊殼外觀呈白色或無色半透明狀，囊殼中致孔劑濃度越大，囊殼越透明。有一定的硬度，在（37.0±0.5）℃水中不溶解。

圖1 不對稱膜膠囊殼圖（A：40% F68為致孔劑的膠囊殼；B：100% F68為致孔劑的膠囊殼）

2.2 不同F68含量對不對稱膜膠囊中藥物釋放曲線的影響 制備四組不同致孔劑F68比例的膠囊（40%、60%、80%、100% F68），灌裝鹽酸沙格雷酯后測定藥物在水中的釋放，藥物隨時間變化的累積釋放百分率曲線如圖2所示。

圖2 不同致孔劑F68比例膠囊中鹽酸沙格雷酯藥物的釋放曲線

由圖2可見，隨著致孔劑F68百分含量增加，藥物的釋放加快，60%、80%、100%F68的膠囊中藥物在15 h達到了80%的累計釋放百分率，24 h釋放達到了藥典規定的90%的釋放要求；而40%的F68在24 h達到約80%的累計釋放度。因此，選擇F68比例較大的膠囊殼，可滿足本藥物24 h緩慢釋放的要求。

2.3 不同F68含量的不對稱膜膠囊中藥物釋放速率結果 對2.2不同F68含量對不對稱膜膠囊中藥物釋放曲線的影響中藥物在水中累積釋放百分率換算成藥物釋放速率圖，以時間為橫坐標，繪制了藥物在蒸餾水中的釋放速率變化曲線，結果如圖3。

圖3 不同致孔劑F68比例膠囊中鹽酸沙格雷酯藥物釋放速率曲線

由圖3可見，隨著致孔劑F68百分含量增加，藥物的釋放速率均為先加快后減慢，60%、80%、100%F68的膠囊殼藥物釋放速率達峰時間比以40%F68為致孔劑的膠囊早；而40%F68為致孔劑的膠囊能維持藥物較長時間在較高的速率釋放。

2.4 釋藥模型的線性擬合 對上述2.2不同F68含量對不對稱膜膠囊中藥物釋放曲線的影響中以40%F68、100% F68為致孔劑制備的囊殼中藥物釋放得到的累積釋放曲線（如圖2所示）分別以零級釋藥模型、一級釋藥模型、Higuchi方程進行釋放百分率Mt/M∞（Mt為t時間累積釋放量，M∞為∞時的累積釋放量，即膠囊中的藥物含量）和時間（t）進行擬合[8]，結果見表2-3。

由表2可見，釋藥曲線以零級方程擬合時其擬合度最大，均方誤差最小，擬合度最高。因此，該膠囊中藥物在體外水溶液中釋放達到了控釋的設計要求。

由表3可見，釋藥曲線以Higuchi方程擬合時其擬合度最大，均方誤差最小，擬合度最高。因此，該膠囊中藥物在體外水溶液中釋放達到了緩釋的設計要求。

表2 以40% F68為致孔劑得到的膠囊中藥物釋放不同線性方程擬合結果（n=4）

表3100 % F68為致孔劑得到的膠囊中藥物釋放不同線性方程擬合結果（n=4）

3 討論

不對稱膜膠囊中藥物釋放主要分為四個過程：①致孔劑溶解；水分通過高分子囊膜本身固有孔道和致孔劑溶解形成的孔道滲透過膜，溶解填充的藥物；藥物溶液滲透壓增高，加速水分進入囊內，引起囊內壓力增大，藥物通過高分子囊膜本身固有孔道和致孔劑溶解形成的孔道泵出囊外；隨著囊內藥物濃度下降，滲透壓下降，藥物釋放減慢。根據THEEUWES提出的滲透泵制劑釋藥過程公式：（dm/dt）=（KA/h）×πsSd[10]其中（dm/dt）為藥物零級釋藥速率，K為包衣膜對水分的滲透系數，A和h分別為包衣膜的面積和厚度，πs為滲透泵制劑的內部滲透壓，Sd為藥物的溶解度，因此影響藥物從滲透泵控釋制劑中釋放的因素應該包括囊膜因素、填充物的配方因素和滲透壓因素。本實驗結果顯示藥物釋放速率較前期研究的撲熱息痛釋放慢[8]，可能為鹽酸沙格雷酯水中溶解度較撲熱息痛低，因此溶解和滲透壓增高慢。

從不同致孔劑比例的膠囊殼中藥物釋放線性擬合的結果看，當致孔劑F68比例較小時，藥物呈控釋型釋放，而當致孔劑比例較高時，藥物呈緩釋型釋放。本鹽酸沙格雷酯不對稱膜膠囊制備方法簡單，藥物釋放重現性好，有望成為一種新型藥物緩控釋制劑。

[1] 王佐廣, 彭曉云, 溫紹君. 鹽酸沙格雷酯對血管系統作用的研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2005, 14(4):487-490.

[2] Rajeshri W, Varma MM. Once a day osmotic drug delivery system for highly water soluble Pramipexole[J]. J Chem Pharm Res,2010,2(2):136-146.

[3] 張福志,傅紅興,陳密特,等.鹽酸維拉帕米不溶性微孔膜膠囊的制備和體外釋藥試驗[J].中國現代應用藥學雜志,2011,28(6):537-541.

[4] Philip AK.Osmotically regulated flow of flurbiprofen through in situ formed asymmetric membrane capsule[J]. Current Drug Delivery,2008,5(8):127-132.

[5] Philip A, Pathak K. Osmotic flow through asymmetric membrane: a means for controlled delivery of drugs with varying solubility[J]. AAPS Pharm Sci Tech,2006,7(3):E1-E11.

[6] Prabhakaran D, Singh P, Jaganathan KS, et al. Osmotically regulated asymmetric capsular systems for simultaneous sustained delivery of anti-tubercular drugs[J]. J Controlled Release,2004,95(2):239-248.

[7] 傅紅興,徐艷艷,萬常偉,等.一種控釋膠囊劑及其制備方法:中國,ZL200810162963.6[P].2009.07.22[2012.06.21].http://211.157.104.87:8080/sipo/zljs/hyjs-yx-new.jsp?recid=CN200810162963.6&leixin=fmzl&title=一種新型控釋膠囊劑及其制備方法&ipc=A61K9/56(2006.01)I#.

[8] 陳密特,傅紅興,張福志,,等.微孔膜型膠囊的制備和釋藥因素研究[J].溫州醫學院學報,2011,41(2):161-164,167.

[9] 曹高忠,傅紅興,張福志,等.鹽酸沙格雷酯滲透泵片的研制[J].中國醫院藥學雜志,2008,28(13):1055-1058.

[10] 顏琨,梅興國.滲透泵給藥系統設計原理、關鍵技術與發展動態[J].國際藥學研究雜志,2010,37(2):92-96.

Investigation on the Preparation of Asymmetric membrane capsules of sarpogrelate hydro-chloride and it’s drug releasing in vitro

ZHANG Wei*，FU Hongxing，LI Hui，CAI Juanjuan，ZHU Yiru，JIA Xuechao.
*Department of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Medicine of Ningbo University，Ningbo，315000

Objective:To prepare asymmetric membrane capsules of sarpogrelate hydrochloride and investigate it’s release behavior in vitro.Methods:With sarpogrelate hydrochloride as a model drug and cellulose CA as capsule materials，the shell of osmotic pump capsule were prepared by dip plastic method and mechanical drill treatment，adding porefoaming agent，PEG-400 as plasticizer，acetone:ethanol=4:1 as solvent. By selecting a series of different porogen and release solution to study the rules of drug release.Results:More than 90% of the loaded drug was released in 24 hours in the capsules with 60%，80% and 100%F68 as pore agents. The drug release behavior in 40% formula could be best described by zeroorder kinetic equation，while in 100% formula could be best described by Higuchi kinetic equation.Conclusion:In low content of hole agents in this asymmetric membrane capsules，the drug is in sustained-release， while in the high content of hole agents， the drug release is in controlled-release.

sarpogrelate hydrochloride；asymmetric membrane capsules；sustained-controlled drug release；preparation

R944

A

1000-2138（2012）06-0553-04

2012-04-05

溫州市科技局科研基金資助項目（Y20080220），平陽縣科技局科研基金資助項目（AS201003），浙江省大學生科技創新活動計劃項目。

張偉（1970-），男，浙江臨海人，副主任藥師。

胡苗苗）

·醫院管理·