藥品質量標準制訂的QbD理念初探

陳桂良 王麟達 李慧義 陶巧鳳

（1. 上海市食品藥品檢驗所 上海 201203；2.國家藥典委員會 北京 200061；3.浙江省食品藥品檢驗所 杭州 324201）

藥品的安全、有效、質量穩定可控是藥品的研發、審批、上市的最基本條件，而藥品的質量可控是保障藥品安全、有效、穩定的基礎。目前我國的藥品研發、注冊、生產水平和發達國家相比仍存在有較大的差距，全國6 000余家藥品生產企業對藥品質量的追求和認識水平參差不齊，同一藥品執行的質量標準水平差異極大，使得藥品上市后暴露出質量問題千奇百態，而企業不愿意單獨對所發現的問題進行深入研究，制訂更為合理有效的質量標準，因此針對同一產品多家生產的藥品質量標準的制訂是現階段藥品監管檢驗人員、藥品標準管理人員必須共同思考的問題。

我國傳統的藥物質量標準統一和制訂的主要任務是根據市場上的藥品及其執行的質量標準通過對每個項目的實驗獲得可執行的檢驗項目、方法和限度，按照“就高不就低”原則擬定質量標準，而對于這么多產品是否都能合理地控制其質量，缺少必要的手段和認識。現代質量源于設計理念已由單純的標準統一上升到從藥品研究、藥品生產、藥品流通使用以及藥品本身特性等全方位設計分析藥品的質量屬性[1,2]，獲取有用的與藥品質量有關的信息和藥品本身蘊藏著的豐富知識，采用科學的風險評估、尋找關鍵的質量屬性、通過合理的空間設計、運用先進的分析手段，制訂可行的達到全面認識的質量標準，并從日常檢驗數據中發現問題，解決問題，持續不斷地改進，從而促使藥品質量標準的提高，這是新時期對藥品質量標準工作的新要求。

1 藥品質量控制的四個階段

藥物分析學是藥學學科中的一門應用學科。它是運用物理學、化學、物理化學、生物學和微生物學等的方法和技術，研究藥物的定性和定量分析，是藥物的質量控制和新藥開發研究的一門科學。這是藥品質量控制理念的初期認識。

隨著對藥品有效性與安全性認識的深入，藥物的均一性檢查、藥物的雜質檢查、溶出度檢查等已經開始作為藥品質量控制的參數，引起藥物分析者的重視，其代表性工作是《藥物分析》大學課文的全面改版，目前仍然沿用這種模式進行大學藥物分析課程的教學；但對單一雜質的控制、粗糙溶出度試驗方法的建立以及影響藥品質量控制的藥品本身特征的缺乏了解，影響了藥品質量標準建立的全面性，顯示對藥品質量控制的局限性，為此，以中國藥典2010年版為標志性的現代藥品質量控制理念得到了發展，相應制定了雜質及雜質譜研究指導原則及溶出度試驗指導原則，晶型研究指導原則、粒度研究指導原則與流變學研究指導原則等也相繼誕生，現代科學技術發展的成果如HPCE、UPLC、NMR等在藥品質量標準中得到了應用，研究生教育中也相應增加了這方面的內容；但用“創新求變”保持藥品質量標準的先進性是各國藥典追求的方向，英國藥典1998年版起即開始了每年一版的模式，美國藥典隨后緊跟，同時針對溶出度、有關物質等項目難以統一的實際情況，采用所謂的彈性標準——羅列項目中所有方法，不同產品采用不同方法及限度，同時追求格式的變化。目前，中國藥典2015年版的編制工作已經啟動，其編制大綱充分考慮了藥品質量標準制訂的“質量源于設計（Quality by Design，QbD)”的理念，制訂能全面控制藥品質量的國家標準是這版藥典追求的目標（圖1）。

圖1 藥品質量控制的四個階段

2 我國藥品質量標準與QbD理念

我國藥品質量標準的制訂有多個層次：藥品研發機構制訂的企業標準（注冊標準）、國外藥品進口申報的進口注冊標準、新藥轉正標準以及標準統一工作、中國藥典標準等，鑒于企業標準的實際水平偏低的狀況，在進行新藥轉正標準和中國藥典標準的制訂過程中，藥品檢驗所承擔了大量的提高標準水平的工作，而由于同一品種生產企業多、產品質量以及產品的標準質量參差不齊等原因，制訂國家標準時常常遇到較大的挑戰，有時難以下手。因此，引入新的觀點和方法，提高藥品質量標準水平已經是刻不容緩。

QbD已經被廣大藥學工作者所接受[3-5]，這不僅是科學的、基于風險的全面主動的藥物開發方法，也是科學的、基于風險的全面主動的藥品質量標準制訂的方法：根據QbD概念，藥品質量標準制訂是從藥品研發開始，對原輔料質量、生產工藝及其參數、最終產品的質量特性、藥品存儲、使用要求等各個方面都要進行深入的研究，積累翔實的數據，在透徹理解的基礎上，建立風險評估策略、開發設計空間、確定最佳的藥品質量標準，同時隨著對藥品本身、藥品使用的特性的進一步了解以及新技術新方法的應用，達到不斷提高改進的目的。

QbD是基于對藥品質量本身的了解及對藥品質量及質量標準風險的評估建立合理的控制項目、穩定的簡便的測定方法、適宜的限度要求，從而從藥品質量標準設計之初就全方位地保證藥品質量標準的水平。

在QbD的設計過程中將會應用各類統計學的工具。在質量標準的設計與制訂之初，實驗的設計(Design of Experiment，DOE)將會貫穿整個過程；而在過程的設計與研究中各類模型的建立與評估顯得十分重要；在質量標準的發展及持續改進中，各種統計學方法將會應用到建立系統與各類趨時跟蹤過程中。

3 QbD用于藥品質量標準制訂的方法——ICH Q8

制訂藥品質量標準的目的是保證藥品的安全有效、質量一致可控；研究生產藥品的目的是采用不同的給藥途徑用藥，達到治療的效果；其質量與生產過程有關，與其本身的特性有關，因此，建立藥品質量標準需要全面了解藥品的使用目的、給藥途徑，了解生產過程（包括原輔料的質量、處方工藝、包裝存儲等）以及藥品本身的特性（穩定性、均一性等），這對于達到藥品的安全有效十分重要（圖2）。在使用目的、用藥途徑中，藥物制劑直接用于治療目的，其給藥方式不同，藥品的特性參數也不一樣；而原料藥的目的是用于制劑的生產，用于注射、口服或外用制劑目的的原料藥，其質量要求也不相同。

圖2 藥品質量-安全有效-生產過程-流通使用的關系圖

根據對藥品的全面了解，確定需要考慮的關鍵質量參數（critical quality attributes，CQA）,同時，通過實驗和風險評估，將原輔料特性、生產過程參數、使用目標等與CQA相關聯（圖3與表1）。而其中的實驗工作也需要采用設計的方式進行，對實驗條件、實驗的簡便性、可靠性、實驗數據的一致性等進行全面設計和評價。開發設計空間，以考核采用的方法和限度的合理性、耐用性，建立全面的藥品質量標準。

完成建立藥品質量標準是源頭，而隨著對藥品認識的加強、科學技術的進步，維護和改進質量標準是一項長期的任務。

圖3 認識藥品屬性與藥品質量標準的關系

表1 藥品質量標準建立的過程

4 藥品質量標準制訂的QbD理念初探舉例

作為藥品質量標準制訂的QbD理念探索，以沙丁胺醇氣霧劑的質量標準制訂為例，說明目前可以采用的質量標準制訂的過程。

1）沙丁胺醇氣霧劑的使用目的：支氣管哮喘是特定因素刺激下引起的一種呼吸道慢性炎癥反應和氣管收縮，從而引起呼吸困難，嚴重時致人非命。β2-受體激動劑具有很強的平喘作用，其興奮可使支氣管松弛。沙丁胺醇為β2-受體激動劑最常用的品種，正好能針對支氣管哮喘的病理生理特點，起到松弛支氣管平滑肌，解除支氣管痙攣；抑制呼吸道炎癥；增加呼吸道排痰作用；改善呼吸肌收縮力和心血管動力，降低肺動脈高壓。沙丁胺醇是目前國內最常用最有效的平喘藥，具有親水性，能直接作用于細胞膜上的β2-受體，具有較強的支氣管擴張效應，起效快，但不能有效穿過胞膜，故作用短暫，藥效持續時間為4~6 h。因此，通過吸入一定量沙丁胺醇進入呼吸道達到緩解呼吸道痙攣是沙丁胺醇氣霧劑的使用目的。

2）沙丁胺醇氣霧劑處方工藝：氣霧劑處方工藝研究與生產包括對原料藥和輔料質量的考察、處方的設計和優化、工藝過程中各主要環節對產品質量的影響等研究工作。處方工藝研究與氣霧劑的質量研究、穩定性乃至安全性和有效性密切相關，是制劑質量研究的基礎。沙丁胺醇氣霧劑包括兩部分，一是氣霧劑成份，為沙丁胺醇（活性成分藥物），拋射劑，潛溶劑（大多為乙醇），表面活性劑；研究工作中包括藥物給藥途徑、劑量、藥效分析；藥物的物理性狀，如表面張力、溶解度、吸濕性、結晶行為等的研究；藥物的化學性狀，如穩定性等的研究。影響氣霧劑的活性成分理化性質主要有pH、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉末形狀、晶型、水分、溶解度、溶劑化或水合狀態以及原料藥在制劑生產過程中可能受生產環境的影響等因素。對于混懸型氣霧劑，可能因藥物在粉碎或貯藏條件下發生轉晶而影響療效。此外，也應考察原料藥的殘留溶劑、雜質限度等。根據呼吸道生理結構，為使藥物有效的分布或沉積在治療部位，通常要求藥物或含藥霧滴的空氣動力學粒度在5 μm以下。粒度過大（大于10 μm）或過小（小于0.5 μm）均會使藥物不能有效沉積，療效降低。各類輔料除安全性考慮外，其種類和用量也影響藥品的質量。如處方中加入過量的吐溫80或司盤85可能會使整個體系的黏度增加，在藥物噴射過程中可能由于黏度的變化而使每噴主藥含量不均勻、噴出藥物的粒度變大、藥物在容器中的殘留量增加等。這些將直接導致給藥劑量的不準確，影響藥物的療效。二為氣霧劑裝置，包括耐壓容器、定量閥門系統和噴射裝置（計量閥桿，噴嘴，氣體膨脹室）。噴嘴與藥物的粒度、噴射方向以及噴霧形狀等密切相關；定量閥門系統直接與給藥劑量的準確性、產品質量的穩定性等密切相關。灌裝是氣霧劑生產工藝的重要步驟，灌裝工藝的不同直接影響產品的質量。常用的灌裝工藝有一步冷凍灌裝、兩步壓力罐裝、一步壓力罐裝以及蓋下灌裝四種方法，每一種灌裝工藝都應該結合具體的處方進行考慮和篩選。其質量均勻性在生產上是通過稱重控制，而最終影響質量的是其每瓶的藥物含量。

3）沙丁胺醇氣霧劑的使用和貯藏：由于氣霧劑在使用和貯藏條件下，可能存在以下現象：（1）部分藥液由于拋射劑的壓力降低而殘留在容器中；（2）藥物吸附在容器壁和閥門系統，造成部分藥物無法隨拋射劑噴出，特別是對于混懸型氣霧劑這種現象較易產生；（3）噴射出的藥液附著在噴嘴，沒有完全被患者吸入。（4）由于閥門系統的密封性不好，導致拋射劑在貯藏條件下的泄漏，使部分藥物殘留在容器中而無法使用。因此氣霧劑在使用過程中，可能導致實際噴出的藥量低于從閥門系統給出的劑量。或當藥物噴入口腔時，也會因藥物沉積于口腔等部位而導致進入呼吸道部位的劑量進一步降低。基于此，質量控制的關鍵質量參數應予以考慮。

4）包裝材料與沙丁胺醇氣霧劑直接接觸，其遷移物對人體的影響也是考慮的重點之一。其他如水分、微生物污染等也是藥品質量的重要關鍵指標。

5）沙丁胺醇氣霧劑本身的特性：耐壓容器中的藥液為白色至類白色的混懸液體，撳壓閥門一次，藥液以定量的形式即呈霧狀噴出。經過噴嘴、口腔、咽喉而進入呼吸道起作用。其中噴嘴、口腔、咽喉處均會損失部分藥物。

根據上述分析和知識的了解（按QbD理念，這部分知識需要持續積累），設定關鍵質量控制參數：（1）性狀和不溶性微粒；（2）鑒別；（3）微生物限度；（4）水份；（5）無水乙醇(處方中作為助溶劑使用)、表面活性劑含量；（6）凈含量；（7）容器中藥物總含量；（8）雜質和降解產物；（9）劑量均勻度(僅限單個容器間、多個容器間以及多個批次間)；（10）吸入劑整瓶劑量均勻度(指單個容器的前、中、后)；（11）空氣動力學粒徑分布；（12）顯微評估粒度的形狀；（13）霧化模式和噴霧幾何學；（14）泄漏率；（15）壓力測試；（16）閥輸出量(噴射量，每撳主藥含量)；（17）浸出物，等。每一參數的控制目的與上述的使用目的、處方生產工藝、儲存使用過程以及氣霧劑及藥物沙丁胺醇本身的質量控制有關聯。

根據以上的空間設計，通過風險評估（對產品進行實驗、日常檢驗數據和報告、遇到的問題的解決方案與結果，以及比較各產品安全療效質量參數等手段），制訂藥品質量標準(操作空間)。比較收載于中國藥典2005年版、2010年版二部的制劑通則、沙丁胺醇氣霧劑標準，可以發現（1）2010年版在有關物質、霧粒分布、每撳主藥含量等方面均較2005年版有改進和更合理；（2）制劑通則中缺少了不溶性微粒、無水乙醇(處方中作為助溶劑使用)、表面活性劑含量、凈含量、容器中藥物總含量、劑量均勻度(僅限單個容器間、多個容器間以及多個批次間)、吸入劑整瓶劑量均勻度(指單個容器的前、中、后)、顯微評估粒度的形狀、霧化模式和噴霧幾何學、泄漏率、壓力測試及浸出物等項目的要求，使得無法確認沙丁胺醇氣霧劑標準在建立過程中是否進行過關鍵質量指標的篩選，這是對2010年版藥典需要進一步的思考之處，也就是建立全面的質量控制策略尚有缺陷，需要持續改進。

5 展望

藥品質量不是僅藥品質量標準本身就可以解決的，但藥品質量標準是藥品質量保證的一個重要環節，是藥品應用、藥品本身特性、藥品生產過程等藥品本身特性內的一個重要指標。藥品質量的提高離不開藥品質量標準的提高，但僅有藥品質量標準的提高，對于藥品質量本身是沒有意義的。

要制訂高水平的藥品質量標準，需要藥品研究機構、藥品生產企業、藥品使用流通領域以及臨床醫生等的共同參與，提高藥品質量標準的方法首先需要我國整個醫藥生產水平的提高，藥品質量標準的水平代表和反應了藥品研究、藥品生產的水平，不能說生產水平低下的國家能制定出世界一流的藥品質量標準；其次是要從基礎做起，從大學教育開始，讓學生思考藥品質量、藥品質量標準、制訂藥品質量標準的QbD理念，使之參加工作后很快能夠適應，同時全社會開展學習、教育、培訓工作，讓制訂優良的藥品質量標準成為大家的共識；第三，對于藥品質量標準制訂需要不斷地實踐，在實踐中提高、在實踐中持續進步。相信在全世界都處于轉型的新的時期，我們國家的藥品質量標準規范、有序、蓬勃發展，一定會在國際社會上成為風向標，也相信我國的醫藥產業會盡快從生產大國成長為生產強國。

[1] 金少鴻, 粟曉黎. 基于QbD理念的藥品質量分析研究新概念[J]. 藥物分析雜志, 2011, 31(10): 1845-1849.

[2] Cogdill RP, Drennen JK. Risk-based Quality by Design (QbD): a Taguchi perspective on the assessment of product quality, and the quantitative linkage of drug product parameters and clinical performance[J].J Pharm Innov, 2008, 3(1): 23-29.

[3] 呂東, 黃文龍.淺談中國藥品質量控制模式的變遷[J].中國醫藥工業雜志, 2008, 39(7): 551-553.

[4] 陳斌, 魏明春, 岳淑賢. QbD在藥品產業化進程中的應用及有關問題的探索[J]. 上海醫藥, 2010, 31(7): 320-322.

[5] 呂東, 黃文龍. FDA有關“質量源于設計”的初步實施情況介紹[J]. 中國藥事, 2008, 22(12): 1131-3133.