奧卡西平對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波患兒癇樣放電和認知功能的影響

陶哲， 李進， 王妍， 安仁哲

奧卡西平對兒童良性癲癇伴中央顳區棘波患兒癇樣放電和認知功能的影響

陶哲， 李進， 王妍， 安仁哲

目的 觀察奧卡西平對新診斷的兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（BECT）患兒癲癇發作、癲癇樣放電指數和認知功能的影響。方法 將2009－06／2010－12在大連市兒童醫院癲癇門診和住院的新診斷BECT患兒，隨機分為2組。觀察組（n＝25）奧卡西平的起始劑量為8～10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐步達到20～30mg／（kg·d），總療程為12～27個月，平均16.9個月。對照組（n＝19）丙戊酸的起始劑量為10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐漸加至20～30mg／（kg·d），總療程12～32個月，平均18.6個月。比較兩組患兒癲癇發作控制情況、腦電圖改變及認知情況。結果 觀察組癲癇無發作率為72.00%（18／25），總有效率為88.00%（22／25），腦電圖正常率為28.00%（7／25），總改善率76.00%（19／25），均優于對照組63.19%（12／19），78.95%（15／19），21.05%（4／19），63.16%（12／19），但差異無統計學意義（P＞0.05）。觀察組患兒認知功能較治療前明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05），對照組患兒認知功能較治療前有所提高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 奧卡西平可以有效地治療BECT，且能夠明顯改善患兒的認知功能，有助于提高患兒生活質量，可作為治療BECT首選抗癲癇藥物。

癲癇； 認知； 奧卡西平／治療應用； 兒童

兒童良性癲癇伴中央顳區棘波（benign childhood epilepsy with centro－temporal spikes，BECT），是兒童期最常見的癲癇綜合征，其發病率為7／10萬～21／10萬，占各種兒童癲癇的15%～24%［1］。發病年齡3～13歲，75%左右在5～10歲發病［2］。因本病主要在學齡期發病，故其對患兒認知的影響備受關注。本研究對新診斷的BECT患兒采用奧卡西平或丙戊酸單藥治療，進行隨機平衡對照研究，觀察奧卡西平對BECT癲癇發作、癲癇樣放電指數和認知功能的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2009－06／2010－12在大連市兒童醫院癲癇門診和住院的BECT患兒44例，其中男20例，女24例；BECT診斷年齡4～12歲，平均7.9歲；病程1～12個月，平均6.59個月。單純部分發作15例，復雜部分發作18例，繼發全面性發作11例。治療前共發作次數2～7次／人，平均3.4次／人。所有患兒均檢查頭部MRI平掃，其中42例頭部MRI正常，2例側腦室后角腦白質異常信號。44例均詳細記錄家族史，其中2例有熱性驚厥家族史，1例有癲癇家族史。按隨機數字表法分為觀察組25例和對照組19例。觀察組中男11例，女14例；年齡4～12歲，平均8.4歲。對照組中男9例，女10例；年齡4～12歲，平均7.3歲。兩組患兒性別、起病年齡、用藥前發作次數及隨訪時間差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.2 診斷標準 符合2001年國際抗癲癇聯盟提出的 BECT 診斷標準［3］。

1.3 納入標準 （1）符合診斷標準；（2）首診病例；（3）過去6個月內兩次或多次臨床發作；（4）未應用任何抗癲癇藥物；（5）患兒家屬知情同意。

1.4 排除標準 （1）其他類型癲癇患兒；（2）心、肝、腎功能異常者；（3）未應用本試驗抗癲癇藥物者；（4）未能按時隨訪者。

1.5 治療方法 觀察組奧卡西平的起始劑量為8～10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐步達到20～30mg／（kg·d），總療程為12～27個月，平均16.9個月。對照組丙戊酸的起始劑量為10mg／（kg·d），每周增加5～10mg／（kg·d），逐漸加至20～30mg／（kg·d）。總療程12～32個月，平均18.6個月。

1.6 療效評價指標 用藥前后發作次數比較，以控制率（用藥后無發作）、有效率（發作次數較用藥前減少≥50%）、無效率（發作次數較用藥前減少≤50%）表示；腦電圖、認知功能和注意力的變化。

1.7 腦電圖評價 在用藥前、用藥后每6個月檢測一次，每次記錄時間3h以上，至少記錄一個完整的自然睡眠周期，監測結束后以多種導聯組合方式回放分析。每例患兒至少有2次以上腦電圖檢測結果，比較用藥前與末次腦電圖結果。以正常腦電圖（無異常放電）、腦電圖改善（放電指數減少≥50%）及無變化（放電指數減少≤50%）來表示。

1.8 認知功能和注意能力的測定 應用韋氏兒童智力量表中國修訂版（WISC－R，兒童年齡≥6歲）或應用韋氏學齡前兒童智力量表（WPPSI，兒童年齡＜6歲）對所有兒童進行智商測定。分別在用藥前、用藥后12個月評定。測定得出兒童的總智商（FIQ）、語言智商（VIQ）及操作智商（PIQ）。應用視聽整合持續操作測驗系統對進行韋氏兒童智力量表測定的觀察組患兒評定其視覺和聽覺的注意能力，分別得出其對視覺刺激和聽覺刺激的反應控制商數（RCQ）和注意商數（AQ）。

1.9 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學處理，計量資料以珔x±s表示，行t檢驗；計數資料比較行秩和檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患兒療效比較 見表2。

表2 兩組患兒療效比較［n（%）］

表2結果表明，觀察組癲癇無發作率和總有效率均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患兒腦電圖改善情況比較 見表3。

表3 兩組患兒腦電圖改善情況比較［n（%）］

表3結果表明，觀察組腦電圖正常率和總改善率均高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）。2.3 兩組患兒智商測定結果比較 見表4。

表4 兩組患兒智商測定結果比較（±s，分）

表4 兩組患兒智商測定結果比較（±s，分）

注：與用藥前比較，at＝2.279，2.625，2.343，P＜0.05。

組別VIQ PIQ FIQ觀察組（n＝25）用藥前 72.15±14.87 74.31±19.51 73.67±15.30用藥后 86.55±16.05a94.36±17.56a90.55±19.19a對照組（n＝19）用藥前 74.27±13.90 79.33±16.80 76.26±13.88用藥后79.54±15.59 89.69±14.69 83.29±17.11

表4結果表明，觀察組患兒認知功能較治療前明顯提高，差異有統計學意義（P＜0.05）。對照組患兒認知功能較治療前有所提高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.4 觀察組視覺和聽覺的注意能力檢測結果 見表5。

表5 觀察組視覺和聽覺的注意能力檢測結果（±s，n＝25，分）

表5 觀察組視覺和聽覺的注意能力檢測結果（±s，n＝25，分）

注：與用藥前比較，at＝2.285，2.283，P＜0.05。

聽覺刺激 視覺刺激項目RCQ AQ用藥前 92.79±19.34 87.62±17.39 87.79±22.47 79.77±RCQ AQ 18.51用藥后101.56±16.33 93.78±10.09 105.78±8.44a95.44±10.62a

表5結果表明，觀察組患兒注意力提高，尤其是視覺注意力明顯提高，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

BECT一般預后良好，大多數在青春期前后停止發作。傳統觀念認為BECT患者不存在認知方面的問題，但隨著神經心理學研究的深入，這一觀點目前已受到挑戰。很多臨床研究表明，所謂良性癲癇主要是指臨床發作和腦電圖放電具有相對良性的預后，但在神經心理學方面的預后有時并不樂觀［4，5］。心理學測試顯示，BECT患兒常有語言結構、誦讀流暢性、圖片命名、視覺空間短期記憶、視運動協調性、認知靈活性等方面的缺陷，并可有學習困難、注意缺陷、行為障礙等問題［4］。這些認知功能障礙可能與臨床發作、腦電圖異常放電及抗癲癇藥物對神經系統的作用有關［6］。治療BECT，不僅要控制臨床發作，而且要改善患兒認知功能。

丙戊酸是傳統的抗癲癇藥中有代表性的藥物，其抗癲癇機制是：（1）促進腦內γ－氨基丁酸（GABA）合成，抑制GABA降解，從而增加腦內GABA濃度；（2）加強突觸后膜對GABA的反應性；（3）通過抑制相應的酶，提高腦內另一重要抑制性遞質氨基酸－甘氨酸的濃度，穩定神經膜；（4）丙戊酸可減少初級傳入神經元的T型鈣流［7］。丙戊酸對多種癲癇發作形式有效，既往認為是BECT的首選抗癲癇藥物，但近年來因為認知問題受到質疑［8］。新型抗癲癇藥物奧卡西平是卡馬西平的10酮基衍生物，是一種無活性的前體物，但在進入人體后會被胞質酶在肝臟還原為有藥理活性的單羥基衍化物，這種還原物在血漿中的濃度與藥物劑量有明顯的線性相關，能很好地通過血腦屏障而發揮作用。奧卡西平的抗癲癇機制目前還不是十分清楚，但比較一致的觀點是認為它與電壓依賴性鈉通道的阻斷有關［9］，阻斷鈉通道后可以使神經細胞膜由過度興奮轉為穩定，從而使反復的神經放電得到抑制，突觸傳遞興奮沖動的能力也相應減少。另外，奧卡西平的代謝過程基本不會受到微粒體細胞色素P450系統誘導的影響，肝酶誘導作用也很微弱，由此只能帶來很小的自身誘導作用，與其他藥物相互動力學影響也很小，這些都對其療效提供了有力保障。目前國際抗癲癇聯盟推薦奧卡西平為兒童部分性發作的首選藥物。

本研究對新診斷的BECT患兒，采用奧卡西平或丙戊酸單藥治療，進行隨機平衡對照研究，觀察奧卡西平對癲癇發作、癲癇樣放電指數和認知功能的影響。結果顯示，奧卡西平組臨床療效、腦電圖改善率均高于丙戊酸組，但差異無統計學意義，可能與樣本偏小所致的偏差有關，需進一步擴大樣本數進行對比研究。

本研究中奧卡西平治療后BECT患兒認知功能和視覺注意力較治療前明顯提高和改善，差異有統計學意義，與Seo等［10］研究結果一致。結果提示，奧卡西平有改善認知功能和注意力的作用，這可能與奧卡西平有效控制臨床發作和抑制異常腦電圖放電有關。丙戊酸治療后BECT患兒認知功能較治療前有所提高，但差異無統計學意義，提示丙戊酸改善認知功能不顯著。這與國內陶鈞宇等［11］認為丙戊酸鈉對操作智商具有不良影響，但是對語言智商和全面智商影響不明顯的研究結果有所不同，可能與病例選擇、監測方法、檢測水平有一定關系。

總之，該研究初步證實奧卡西平可以有效地治療BECT，且能夠明顯改善患兒的認知功能，有助于提高癲癇患兒生活質量。奧卡西平可作為治療BECT的首選的抗癲癇藥物；并且有必要通過多中心、大規模的隨機對照試驗，來進一步驗證奧卡西平作為BECT治療中傳統藥物（丙戊酸）的安全替代選擇的可能性。

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［11］ 陶鈞宇，胡華強.丙戊酸鈉和奧卡西平對癲癇患兒認知功能的影響［J］.醫藥導報，2011，30（10）：1314－1315.

116012遼寧 大連，大連市兒童醫院神經科

陶哲，（1975－），女，副主任醫師。研究方向：小兒癲癇的診斷與治療。

安仁哲，116012遼寧 大連，大連市兒童醫院神經科。

10.3969／j.issn.1674－3865.2012.06.004

R742.1

B

1674－3865（2012）06－0489－03

2012－09－03）

黃偉）

癲癇專欄