0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王俞明 耿峰 查宗煜 成戎 張正勇 蘇薇潔 章一新

0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王俞明 耿峰 查宗煜 成戎 張正勇 蘇薇潔 章一新

目的 評價0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效和安全性。方法 25例嬰幼兒血管瘤患兒給予0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液血管瘤表面外用（30 μL/cm2）；對照組共17例嬰幼兒血管瘤患兒給予生理鹽水血管瘤表面外用（30 μL/cm2）。每8 h使用1次，1天3次。每個月定期門診復查，持續6個月，定期觀察和記錄血管瘤大小、質地、顏色變化，若出現嚴重癥狀和體征者及時給予對癥治療。結果 治療組療效評定：優1例，好4例，中11例，差9例，總有效率64.00%；對照組療效判定：優0例，好0例，中3例，差14例，總有效率17.65%。兩組差異顯著（P<0.05）。治療組無明顯不良反應。結論 0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療淺表型嬰幼兒血管瘤療效明顯，不良反應少，患兒耐受性好。

局部 噻嗎洛爾 嬰幼兒血管瘤

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是一種兒童時期最常見的良性腫瘤，新生兒發病率為10%～12%，男女比例為 1∶3～1∶5[1]。 通常根據病灶位置分為淺表型、深部型和混合型。根據病變發展的過程，嬰幼兒血管瘤可分為增殖期、消退期和消退完成期三期。其典型臨床表現是出生后1年內快速增殖，以后逐漸緩慢消退。2008 年，Léauté-Labrèze 等首次報道將普萘洛爾用于重癥嬰幼兒血管瘤的治療[2]。近年來更多的臨床試驗表明，對于各種嚴重、復雜的血管瘤，系統的普萘洛爾治療具有快速而又確切的治療作用和良好的藥物耐受性[3-6]。2010年，Guo等[7]最早報道了局部應用非選擇性β受體阻滯劑治療眼周血管瘤并取得良好效果。為了探討其治療嬰幼兒血管瘤的療效和安全性，蕪湖市第二人民醫院整形外科血管瘤門診于2011年6月至2012年5月采用非選擇性β受體阻滯劑0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液（武漢五景藥業有限公司）治療嬰幼兒血管瘤，效果良好，且不良反應少。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

病例入選標準：根據病史和臨床表現，結合彩色多普勒超聲診斷為血管瘤，且患兒無其他疾病史，瘤體處于快速增殖中且影響器官功能或容貌外觀。將42例患兒隨機分為兩組進行治療。治療組共25例，男8例，女17例；年齡20 d至15個月，瘤體面積0.7 cm×0.3 cm～4.8 cm×3.3 cm。根據Waner等[8]的血管瘤分類方法進行分類，其中淺表型血管瘤（位于乳頭狀真皮層）10例，深部型（位于網狀真皮層或皮下組織）2例，混合型（同時具有淺表型和深部型血管瘤的特點）13例。對照組17例，男8例，女9例；年齡28 d至13個月，瘤體面積0.5 cm×0.5 cm～5.6 cm×3.8 cm，其中淺表型血管瘤12例，深部型0例，混合型5例。治療組與對照組各項指標無明顯差異，具有可比性。治療前均完善彩色多普勒超聲、心電圖、血常規檢查、肝腎功能、空腹血糖等常規檢查，排除呼吸道感染、支氣管哮喘、竇性心動過緩、二度及以上房室傳導阻滯等疾病。征得患兒家長同意并簽署同意書后開始治療。

1.2 治療方法

治療組給予0.5%馬來酸噻嗎洛爾溶液于血管瘤表面均勻外用（30 μL/cm2），對照組給予安慰劑0.9%氯化鈉溶液均勻外用，每隔8 h使用1次，1天3次，由家長負責每天用藥。用藥后每個月定期門診復查，持續6個月，動態觀察和記錄血管瘤大小、質地、顏色變化，若出現嚴重癥狀和體征者及時給予對癥治療。

1.3 療效判定標準

患兒均定期隨訪（每個月復查1次），觀察血管瘤大小、質地和顏色變化，拍照存檔，并分析其療效。治療結果采用Achauer等[9]提出的4級標準進行分析：差（Ⅰ級）為瘤體縮小＜25%；中（Ⅱ級）為瘤體及皮損顏色消退≥26%；好（Ⅲ級）為瘤體及皮損顏色消退≥51%；優（Ⅳ級）為皮損消退＞75%，瘤體消失及病損皮膚恢復或接近正常膚色。有效率以Ⅱ級及以上計算。

1.4 用藥安全性評價

用藥后觀察呼吸、心率、睡眠、飲食等方面的情況，每個月定期復查血常規、肝腎功能、空腹血糖及心電圖等，出現不良反應者及時給予對癥處理。

1.5 統計學處理

所有數據采用SPSS 18.0統計軟件分析，各組比較采用四格表資料的χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療組用藥后1個月，患兒瘤體張力均有不同程度降低，顏色開始變淡，體積逐漸縮小，原有潰瘍者滲出減少、創面縮小；用藥后3個月，部分病灶變化明顯；以后血管瘤逐漸縮小，顏色繼續變淺。治療組療效判定：優1例，好4例，中11例，差9例，總有效率64.00%。其中，淺表型有效率為90.00%，明顯高于混合型的53.85%與深部型的0.00%。患兒停藥后無反跳現象。對照組療效判定：優0例，好0例，中3例，差14例，有效率為17.65%。治療組與對照組有效率差異有統計學意義（χ2=8.776，P=0.003）（表1、2，圖1、2）。

2.2 不良反應

治療組25例患兒中，僅有1例出現局部皮膚干燥脫屑樣改變，但未影響治療，其余24例均無明顯異常，未發現心率、呼吸改變，無食欲減退，無睡眠障礙，各項實驗室檢驗指標無明顯異常。

表1 兩組患兒治療結果Table 1 The clinical results after treatment in 2 groups

表2 治療組不同血管瘤類型的療效Table 2 Curative effect of different types of hemangiomas in treatment group

圖1 治療有效的淺表型病例Fig.1 Effective case of superficial hemangiomas

圖2 治療無效的混合型病例Fig.2 Ineffective case of mixed hemangiomas

3 討論

嬰幼兒血管瘤好發于女嬰、早產兒，在多胎妊娠的高齡產婦、前置胎盤及先兆子癇者的后代中有較高的發病率[10]，以出生后早期的快速增生和隨后出現的自發緩慢消退為特征[11]。自然消退后局部往往遺留紅斑、色素改變、毛細血管擴張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度地影響美觀[12]。由于血管瘤的存在可以導致嚴重的外觀畸形和心理障礙，所以多數家長迫切要求早期治療。從整形外科的角度，嬰幼兒血管瘤的治療應以無創、不留瘢痕及無繼發損害為原則。傳統的治療方法如口服糖皮質激素、局部注射平陽霉素、手術、激光和冷凍等[13]，或由于藥物副作用較大，或因為治療過程較為痛苦，可能存在遺留瘢痕、后期出現組織萎縮等一系列不良反應，使臨床應用受到限制，總體療效并不令人滿意。

普萘洛爾的應用是血管瘤治療的革命性變化，它是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，以往用于治療心律失常和高血壓病，其治療血管瘤的確切機制尚不完全清楚，可能是通過降低NO釋放收縮血管，下調VEGF、bFGF和MMP-9等的表達來抑制新生血管形成，并通過誘導血管內皮細胞的凋亡，達到治療血管瘤的效果[14]。大劑量口服普萘洛爾治療嚴重的嬰幼兒血管瘤顯效快、療效明顯、患兒耐受性好、能夠顯著縮短血管瘤病程，但仍存在一定的不良反應，包括心動過緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖、嗜睡或失眠、夢魘、食欲降低、發汗等[15]。口服普萘洛爾治療前應當排除支氣管哮喘、心臟病變等禁忌征，并在住院治療期間密切監測患兒心率、呼吸、血壓、血糖的變化，并且定期復查肝腎功能、心肌酶等。普萘洛爾口服后肝臟首過效應強，生物利用度低，個體差異大，容易與其他藥物發生相互作用，且藥物半衰期短，血藥濃度波動大，需要重復給藥，因此在治療劑量、用藥周期的確定、最佳治療年齡及給藥途徑方面仍需要大型臨床試驗來進一步驗證。總的來說，口服普萘洛爾有可能成為治療嚴重和復雜嬰幼兒血管瘤的一線藥物，但對于面積較小和位置表淺的病灶來說并不是特別適宜。

目前，對于血管瘤的局部治療還缺乏大型臨床試驗的支持。對于大部分面積較小，位置淺表的病灶，傳統上一直以來多主張采取等待觀察的治療策略，任其自然消退，或者采用局部激素治療。局部的皮質醇激素能夠改善淺表血管瘤，但對深部成分無效，不良反應包括局部組織萎縮和色素沉著[16]，不適合應用于顏面部病灶。然而，如果采用等待觀察，經常出現血管瘤的快速增殖，不僅會導致后期治療困難，同時會給生長發育期患兒及其父母帶來明顯的社會心理傷害。因此，對于涉及頭面部暴露及敏感部位的病灶，我們需要在增殖早期適時給予適當、有效的治療干預。近年來，咪喹莫特軟膏作為一種免疫調節劑，被報道在局部治療淺表血管瘤上是安全和有效的，但仍可出現包括結痂、潰瘍和淺表瘢痕等并發癥[17-21]。自2010年以來，局部應用普萘洛爾、馬來酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤代表了一種新的、令人鼓舞的治療選擇，其作用機制可能與口服普萘洛爾相似。在局部使用普萘洛爾的人類皮膚體外試驗證明，藥物劑量在皮膚中積累的比例為10.4%～36.6%，僅僅只有很小劑量透過皮膚進入血液系統[22]。噻嗎洛爾是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，首先于1978年在美國用于治療青光眼，且在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫師將它作為青光眼的一線治療藥物已經超過30年[23]。根據相關研究，噻嗎洛爾的藥理作用是普萘洛爾的4～10倍[24－25]。我們的研究發現，在增殖早期干預的病例中，經過噻嗎洛爾首次6個月的治療，能夠使90%的淺表血管瘤退化和停止增長，甚至對于處于增殖期之外的血管瘤也是有效的。對于混合型病灶，血管瘤中的皮下成分在初始治療后仍進展，雖然如此，這些血管瘤的淺表成分在局部治療期間仍然出現了退化指征，如顏色的淡化和病灶的軟化，并且隨著局部治療時間的延長，血管瘤退化的反應性逐步提高。治療前后的彩色多普勒超聲檢查發現病灶內血流信號明顯減少甚至完全消失。在我們的此次研究中未發現明顯的局部和全身的不良反應，然而根據相關文獻報道，因局部用藥后所致的不良反應仍然存在，包含支氣管痙攣、咳嗽、呼吸衰竭、心動過緩、心律失常、低血壓、心力衰竭、夢魘、意識模糊等，局部給藥后的皮膚不良反應包含脫皮、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫等[26]。如果在黏膜表面或者更薄的皮膚部位以及血管瘤的潰瘍區域局部給藥則可能更進一步增加藥物的全身性吸收，從而導致更高的不良反應發生率，因此對于早產兒、或者心肺功能不全的嬰幼兒仍應當謹慎使用。

盡管存在樣本量限制和非雙盲隨機對照等設計不足，本研究仍然證明了局部應用噻嗎洛爾溶液治療淺表血管瘤的有效性和良好的藥物耐受性。局部治療的優點不僅在于給藥方便、成本低，同時，由于血管瘤局部有著較高的藥物濃度而全身的藥物血漿濃度較低，所以不良反應較少，尤其適合于面部和眼周區域的淺表型病灶。未來則需要更進一步的研究來掌握從血管瘤皮膚表面給藥的局部吸收以及全身吸收的藥代動力學數據，從而能夠優化局部藥物的濃度和劑型。也許，隨著治療方式及治療藥物的更新，嬰幼兒血管瘤傳統上的等待觀察策略會逐漸被積極早期干預的策略所替代。

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Effectiveness of 0.5%Solution of Topical Timolol Maleate for Infantile Hemangiomas

WANG Yuming1,GENG Feng2,ZHA Zongyu2,CHENG Rong3,ZHANG Zhengyong4,SU Weijie5,ZHANG Yixin5.1 Department of Plastic Surgery,Wuhu Second People's Hospital,Anhui 241000,China;2 Department of Ultrasound,Wuhu Second People's Hospital,Anhui 241000,China;3 Department of Dermatology,Wuhu Second People's Hospital,Anhui 241000,China;4 Department of Dermatology,Wuhu First People's Hospital,Anhui 241000,China;5 Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.

SU Weijie(E-mail:rosiesu2000@yahoo.com.cn).

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of 0.5%solution of topical timolol maleate for infantile hemangiomas.MethodsA total of 25 infants with hemangiomas were treated by 0.5%solution of timolol maleate topically every eight hours in a thin layer(30 μL/cm2)as treatment group,while 17 cases of infants with hemangiomas were treated with normal saline topically every eight hours in a thin layer (30 μL/cm2)as control group.The parents are responsible for topical application of drug every day.The treatment lasted for six months and the patients were visited once a month.The changes of tumor size,texture and color were monitored and recorded at a regular interval.Symptomatic treatment was given timely for any acute signs and symptoms.ResultsIn treatment group,the overall response of excellent was evaluated in 1 patient,good in 4 patients,moderate in 11 patients,poor in 9 patients,and the total effective rate was 64.00%.In control group,the overall response of excellent was evaluated in 0 patient,good in 0 patient,moderate in 3 patients,poor in 14 patients,and the effective rate was 17.65%.There was significant difference between the two groups(P<0.05).No obvious adverse reactions were observed.ConclusionTopical timolol maleate shows good therapeutic effect for superficial hemangiomas with good drug tolerability and minor adverse reaction.

Topical;Timolol maleate;Infantile hemangiomas

R732.2

A

1673－0364（2012）04－0208－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2012.04.007

241000 安徽省蕪湖市 蕪湖市第二人民醫院整形外科（王俞明）；超聲科（耿峰，查宗煜）；皮膚科（成戎）；241000 安徽省蕪湖市 蕪湖市第一人民醫院皮膚科（張正勇）；200011 上海市 上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院整復外科（蘇薇潔，章一新）。

蘇薇潔（E-mail:rosiesu2000@yahoo.com.cn）。

2012年5月22日；

2012年6月30日）