Rasmussen腦炎研究新進展

張璠， 鄭宏

Rasmussen腦炎又稱Rasmussen綜合征，是一種罕見的后天獲得性進展性、累及一側大腦的慢性炎癥性疾病，表現為難治性局灶性癲癇、部分性癲癇持續狀態（epilepsia partialis continua，EPC）和進行性神經功能缺損（偏癱、偏盲、智力下降等），因1958年由Rasmussen首先報道而命名。近年來，有關Rasmussen腦炎的研究雖有了很大進展，但該病的病因至今不明，早期診斷具有一定難度，更有效、更安全的治療手段尚在探索中。現就其病因、臨床特點、診斷及治療、發病機制、病理特點等方面作一綜述。

1 疾病概況

1.1 病因 Rasmussen根據該病患兒腦組織內的免疫反應（如淋巴細胞浸潤和小膠質細胞結節），考慮本病的病因系病毒感染所致。但是進一步研究發現，并非所有Rasmussen腦炎患兒組織標本中均存在病毒感染的證據［1，2］。目前尚無證據證實病毒感染是導致Rasmussen腦炎的直接原因。

1.2 臨床特點

1.2.1 病程分期 典型病例臨床表現可分為3期［3－5］。（1）前驅期：以偏側抽搐及輕偏癱為特點，偏癱持續時間平均7.1個月（數月至8.1年）。有1／3的患兒不經過前驅期直接進入急性期。（2）急性期：特點是頻繁的癲癇發作和進行性偏癱，此期癲癇發作常常表現為EPC，伴進行性的偏癱、偏盲和認知功能障礙。急性期平均持續時間為8個月。（3）后遺癥期：以進行性智能減退為特點，癲癇發作頻率可有所減少，隨病情進展可有精神癥狀和智力減退，漸進性的精神神經心理損害，大腦半球進行性萎縮。此期腦影像學檢查可有明顯的，常為一側性的腦病變和腦萎縮。輕偏癱是最有價值的指標，因輕偏癱連貫地存在于全病程。

1.2.2 癲癇發作特點 有報道稱癲癇是本病最常見的首發癥狀，1／5的患兒表現為全面性或局灶性癲癇持續狀態，1／3表現為全面強直陣攣發作，其他為部分性發作。3／4的患兒在疾病過程中出現局灶性運動性發作，50%以上出現 EPC［4］。

Rasmussen腦炎癲癇發作有3個特點：（1）同一患兒癲癇發作形式多種多樣；（2）頻繁發作的EPC；（3）為難治性癲癇，尤其是EPC更為難治［6］。EPC有以下特點：（1）抗癲癇藥物無效；（2）不像其他運動性發作，如Jacksonian發作，EPC無蔓延的趨勢；（3）通常短時間內不會停止發作。

1.3 診斷 2005年Bien等［7］提出的診斷標準分為A、B兩部分。A部分：（1）局灶性癲癇（有或無持續性局限性癲癇）和一側皮質損害；（2）腦電圖示一側腦半球慢波伴或不伴癇樣放電；（3）MRI示一側半球灶性皮質萎縮伴至少下列之一：灰質或白質T2／FLAIR高信號，同側尾狀核頭高信號或萎縮。B部分：（1）持續性局限性癲癇或進行性一側皮質損害；（2）MRI示進行性一側半球灶性萎縮；（3）組織病理學檢查示腦組織T細胞和小膠質細胞浸潤，如果腦組織中出現較多的巨噬細胞、B細胞或漿細胞或病毒包涵體則可排除Rasmussen腦炎。如果具備A部分3項指標或B部分2項指標，即可診斷為Rasmussen腦炎。

1.4 輔助檢查

1.4.1 腦電圖 目前對于Rasmussen腦炎患兒腦電圖的研究最為廣泛，盡管腦電圖能夠對發作間期和發作期的異常放電進行定位，但腦電圖記錄的改變有時是非特異性的。Granata等［6］指出，Rasmussen綜合征的特征性腦電圖改變是病變腦半球，尤其是中央和顳區導聯出現多形性δ波活動。癲癇發作時可見到癇樣放電（棘波、不規則棘、尖波），部分病例可為雙側性。發作期腦電圖差異很大，很少固定在某一局部［8］。但早期階段驚厥不頻發時，不一定同時有癇樣放電。

因Rasmussen腦炎的放電起源部位非常局限、電壓較低或位于腦溝內，頭皮電極很難對致癇病灶定位。

1.4.2 MRI 由于腦活檢受到嚴格的限制，神經影像學，尤其是MRI就成了最重要的診斷檢測手段。病程早期神經影像學檢查可正常。張月華等［9］報道Rasmussen腦炎患兒的特異性影像學表現為進行性一側半球萎縮及T2和（或）FLAIR異常信號是其最為客觀及有力的診斷證據。但由于Rasmussen腦炎病情的復雜、多變性，不同的病例可能會出現不典型的影像學表現。

1.4.3 單光子發射計算機斷層成像術（SPECT）對于Rasmussen腦炎患兒早期階段的病灶評估SPECT可作為病變范圍擴展的標志。SPECT顯示發作間期受累的大腦半球呈低代謝表現，其顯示的病變范圍比影像學結構的改變更為廣泛。但目前對于發作期SPECT的研究尚缺。Burneo等［10］報道了1例Rasmussen腦炎患兒，臨床癥狀顯示很可能為右半球病變，但腦電圖提示雙側半球的異常放電，進行發作期SPECT掃描提示右半球高灌注，主要累及額葉，為術前定位提供了指導。因此，發作期SPECT掃描對于Rasmussen腦炎患兒的病灶定位具有非常重要的價值。

1.4.4 實驗室檢查 目前尚無特異性的實驗室檢查可支持Rasmussen腦炎診斷。Rasmussen腦炎患兒腦脊液可為正常，或有少量淋巴細胞和輕度蛋白增高。有關寡克隆帶的陽性率各家報道不一，因此，腦脊液并不能作為確診Rasmussen腦炎的標準試驗。

1.5 治療

1.5.1 抗癲癇藥 抗癲癇藥物治療EPC無效，雖然對其他類型的發作有一定的效果，但不能為了控制癲癇發作而盲目過量使用抗癲癇藥物。

1.5.2 免疫治療及血漿置換 尚未取得長期肯定的療效。

1.5.2.1 類固醇類藥物治療 對于病程在15個月以內者，應用甲基強的松龍400mg／（kg·d）靜脈滴注3次后改為強的松2mg／（kg·d）口服3～24個月，期間逐漸減量，數月后可使發作減少，神經癥狀好轉，效果較好。作用機制可能是抗癲癇、保護血腦屏障或抗炎作用。

1.5.2.2 靜脈滴注丙種球蛋白 作用機制可能為阻斷內源性抗體合成，短期內有療效，但停藥后易反復。

1.5.2.3 免疫抑制劑 環磷酰胺可減少激素或丙種球蛋白無效者的發作次數，但尚缺乏確切依據。

1.5.2.4 血漿置換 可將血中抗谷氨酸受體3除掉，有一定療效，治療后前7周發作次數減少80%，認知、語言及偏癱均有改善，但以后4周又有惡化趨勢［11］。

1.5.3 大腦半球切除術 一側半球切除術是目前認為治療Rasmussen腦炎最有效的治療方法，不僅能控制癲癇發作，且能中止智力倒退。故主張功能受損之前盡早進行手術，病程越短，年齡越小，手術效果越好。但術后可能出現痙攣性癲癇、語言障礙以及偏癱、偏盲（若切除的是主側半球）等。

2 發病機制

雖然近50年來，國內外對Rasmussen腦炎的發病機制已進行大量研究，并在病毒病因學、免疫學方面取得一定研究成果，但都未有明確證據表明哪一種因素與Rasmussen腦炎發病確切相關，多認為是一種自身免疫性疾病。同時因該病發病率低，相關資料相對較少，因此其發病機制仍有待進一步系統研究。近年來研究發現，Rasmussen腦炎感染后的免疫反應包括體液和細胞免疫可能是本病發病的重要機制。

2.1 免疫反應

2.1.1 體液免疫 有學者在患兒體內發現抗谷氨酸受體（GluR3）的自身抗體，給實驗兔注射谷氨酸受體可使之出現頻繁的癲癇發作，臨床及病理學特征與Rasmussen腦炎基本相似［12］。而應用反復血漿置換減少血清中的谷氨酸受體滴度后患兒癲癇發作頻率減少，臨床神經功能癥狀明顯改善，因此考慮Rasmussen腦炎可能是一種通過谷氨酸受體抗體介導的自身免疫性疾病。隨后很多可以激活谷氨酸受體使神經元及膠質細胞興奮的抗體在Rasmussen腦炎患兒身上被發現，如細胞質突觸前蛋白Munc 18的抗體、抗谷氨酸受體ε2自身抗體［8，13］。但是Levite等［14］1999年發現谷氨酸受體免疫鼠改變與Rasmussen腦炎典型的病理變化完全一致，但不能復制癲癇，即使誘導進入腦內進而破壞血腦屏障也未能復制癲癇。另有作者發現谷氨酸受體抗體對Rasmussen腦炎并不是特異的，也可見于其他類型癲癇中，尤其是頑固性“災難性癲癇”［15］。而且，抗谷氨酸受體抗體對Rasmussen腦炎不具有特異性，很多Rasmussen腦炎患兒的抗谷氨酸受體抗體陰性［16，17］。說明 Rasmussen腦炎的病理改變仍存在其他的病理機制。

2.1.2 細胞免疫 近年來研究顯示，Rasmussen腦炎的病理是多灶性、進展性的，由神經膠質和T淋巴細胞免疫介導，T淋巴細胞可能啟動這一過程，最終導致神經元損傷。這種自身免疫過程是細胞介導而非體液介導［16，17］。

鏡下可見Rasmussen腦炎病灶周圍T淋巴細胞浸潤，研究發現與上述T細胞相關的T細胞受體在Rasmussen腦樣本中高表達。進一步免疫組化研究顯示，細胞毒性T淋巴細胞釋放顆粒酶B可導致神經元的凋亡、腦組織萎縮［8］。Bauer等［18］發現星形膠質細胞凋亡及隨后導致的這些細胞的丟失是Rasmussen腦炎的特征性現象，且皮質及白質內均可出現。顆粒酶B淋巴細胞貼附于病灶中僅存在于星形膠質細胞上，且這些淋巴細胞中的顆粒酶B顆粒趨向于淋巴細胞膜。由此認為，細胞毒T淋巴細胞的特異性攻擊可能是Rasmussen腦炎患兒的星形細胞丟失的一個重要機制，而星形細胞丟失在神經元功能喪失、誘導癲癇發作以及加速神經元細胞死亡中可能起一定的作用。

2.2 基因突變 Rasmussen腦炎也可能與基因突變有關，Ohmori等［19］在Rasmussen腦炎患兒中發現了SCN1A基因的突變，該基因編碼鈉通道α亞單位其突變可能引起癲癇的癥狀。

3 病理特點

Rasmussen腦炎患兒的大腦標本主要表現為彌漫性腦組織萎縮，蛛網膜增厚，蛛網膜下腔增寬。病理改變主要為皮質受損，枕葉受累最輕，基底核、腦干和小腦亦可被累及。開始時為局限性炎癥，逐漸發展至一側半球，甚至有60%～70%的患兒表現為雙側受累。

病理學上有膠質增生，神經膠質結節形成，并在血管周圍有淋巴細胞浸潤、聚集，呈“套袖”樣的特異性改變［20］。Robitaille等將Rasmussen腦炎的皮質病理變化分為4期：Ⅰ期（早期），大腦皮質僅出現輕度局限性炎癥及膠質細胞增生，神經元的丟失輕而局限，小膠質輕、中度增生，T淋巴細胞輕、中度浸潤，少數形成細胞簇和血管周圍套。Ⅱ期（中間期），大腦皮質各層均出現炎癥和膠質細胞增生，多灶性中、重度神經元丟失，各層均有星形細胞明顯增生、小膠質激活和T淋巴細胞明顯浸潤，常見血管周圍套。Ⅲ期（晚期），大腦皮質各層均出現變性和膠質細胞增生，神經元丟失嚴重，各層均可見由大圓形細胞形成的星形細胞。Ⅳ期（終末期），大腦皮質各層均出現囊性變和膠質細胞增生，神經元丟失嚴重而罕見神經元。

Rasmussen腦炎的病理學特征是該病診斷的重要標準之一。研究發現Rasmussen腦炎患兒的病理組織標本軟腦膜及血管周圍浸潤的T淋巴細胞主要為CD8＋T淋巴細胞，而CD79a＋、CD20＋的B淋巴細胞和CD10＋細胞少見。所有病例顯示彌漫性小膠質細胞增生，部分病例出現局灶性膠質結節，未見病毒包涵體［20］。

在Rasmussen腦炎患兒組織病理學研究中發現CD20＋（B細胞）和CD138＋細胞（漿細胞）非常少見，可作為除外Rasmussen腦炎的標準。典型的病理學表現（神經細胞脫失，膠質細胞增生，膠質結節形成，血管周圍CD8＋淋巴細胞浸潤呈袖套樣改變）可以幫助臨床非典型的病例確定診斷，而病理如果出現B淋巴細胞或病毒包涵體則可以除外Rasmussen腦炎的診斷［11］。

總之，Rasmussen腦炎是導致一側半球嚴重受損的后天獲得性進展性疾病。該病病因尚不明確，早期診斷困難，盡早發現并明確診斷對于診治該病具有重要意義。目前藥物治療Rasmussen腦炎的效果較差，最有效方法仍是大腦半球切除術，但因其較大的創傷性以及可能出現的嚴重并發癥而難以令患兒接受。更有效、更安全的治療手段尚待探索。

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