1例侵襲性肺曲霉菌病患者的藥學監護

岳慧杰，宋小駿，倪江洪（南京軍區南京總醫院藥品科，江蘇 南京 210002）

侵襲性肺曲霉菌病主要發生在免疫受損的患者，如中性粒細胞缺乏、造血干細胞實體器官移植、長期大劑量激素治療、血液腫瘤、細胞毒治療、晚期獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）等[1]。此類患者多有基礎疾病，需要多種藥物治療，有些藥物需要長期使用，因此，對于這類患者的藥學監護尤為重要，臨床藥師應關注藥物之間的相互作用，預防或避免藥物的不良反應，保障患者安全用藥。本文主要介紹臨床藥師對1例肺曲霉病患者開展藥學監護的過程，并對此類患者的藥學監護點進行總結。

1 病例概況

患者，女性，44歲，44 kg，因侵襲性肺曲霉菌感染近8個月，間斷發熱1周于2011年8月9日入院。患者于2個月前出現咳嗽咳痰，為白色黏痰，拉絲度高，偶有痰中帶血，為鮮紅色血絲樣，清晨咳嗽明顯。1周前出現間斷發熱，體溫最高達38 ℃，稍有胸悶憋喘，訴腰痛。結合患者胸部CT示病灶較前進展，考慮為曲霉菌感染復發。

既往病史：該患者既往有下肢靜脈血栓、皮肌炎病史，2010年12月24日在我院確診為肺曲霉菌病，予以伊曲康唑、卡泊芬凈抗真菌治療。患者既往連續兩次因下肢靜脈血栓入院，2011年2月21日行下肢靜脈濾器置入+導管溶栓術，術后給予溶栓及抗感染治療好轉后出院。院外繼續口服華法林片3 mg，qd，伊曲康唑口服液20 mL，bid及甲潑尼龍片16 mg，qd。

2 主要治療過程和藥學監護

入院后，患者接受了靜脈滴注伏立康唑， 口服甲潑尼龍片、華法林片等治療。考慮到患者發熱、咳嗽咳痰，第3天痰培養見奴卡菌生長，給予口服復方磺胺甲口惡唑片，建議同時服用碳酸氫鈉片。第4天患者雙上肢可見皮下紫色星狀淤斑，停用華法林監測INR值。第6天，患者出現腰痛，建議加用碳酸鈣、骨化三醇。第7天，患者再次出現高熱，根據藥敏結果給予頭孢哌酮/舒巴坦。第14天患者的谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶持續性升高，建議將伏立康唑換為卡泊芬凈繼續治療。第20天患者癥狀明顯好轉，無發熱咳嗽咳痰，腰痛也較前好轉，生命體征平穩，出院。

2.1 臨床藥學監護點1：侵襲性肺曲霉菌感染的藥物選擇

2008年美國感染病學會臨床使用指南中指出：治療侵襲性肺曲霉菌病首選伏立康唑，備選兩性霉素B脂質體、卡泊芬凈、米卡芬凈、伊曲康唑等。由于缺乏臨床資料，不推薦常規初始聯合用藥[2]。我國在2006年《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則》中指出：侵襲性肺曲霉菌感染的藥物傳統治療為兩性霉素B（或含脂質體）。但目前通常選用伊曲康唑治療，危重患者亦可選擇伏立康唑或卡泊芬凈。必要時可聯合2種不同類型的抗真菌藥物治療[3]。Herbrecht等[4]比較了伏立康唑和兩性霉素B對侵襲性曲霉菌病的治療效果及不良反應，結果伏立康唑治療的有效率和存活率都高于兩性霉素B，而嚴重不良反應低于兩性霉素B。該患者入院前使用過伊曲康唑、卡泊芬凈，現間斷發熱，咳嗽咳痰，患者一般情況差，生活不能完全自理，病情較重，所以入院后首選伏立康唑靜滴，0.2 g/次，q 12 h。使用伏立康唑兩周后，患者的門冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酸轉移酶持續性增高，換為卡泊芬凈治療后，門冬氨酸氨基轉移酶、谷氨酸轉移酶的數值回落至正常。

在抗真菌藥物中，伏立康唑、伊曲康唑和兩性霉素B的肝毒性強于米卡芬凈、卡泊芬凈。該例患者的肝酶升高可能與伏立康唑的肝毒性有關。伏立康唑是三唑類抗真菌劑，呈非線性藥代動力學代謝，蛋白結合率為58%，主要在肝臟通過細胞色素P450同工酶CYP2C19進行代謝[5]，與許多藥物存在相互作用，且在亞洲人群中藥代動力學參數差異較大[6]。卡泊芬凈為棘白菌素類抗真菌劑，其血藥濃度與劑量呈等比例增長，蛋白結合率＞ 96%，組織分布以肝臟為高，經肝臟及腎臟排泄。此藥對細胞色素P450系統中的任何一種藥物均無抑制作用，故該藥不影響經此系統代謝的藥物。患者同時服用華法林，此藥經細胞色素P450系統代謝，與伏立康唑之間可能存在相互作用，而卡泊芬凈與華法林之間無相互作用，對于此患者來說更加安全。

2.2 臨床藥學監護點2：長期應用糖皮質激素的不良反應治療

該例患者長期口服激素治療，入院時口服16 mg甲潑尼龍片，每天一次維持治療。入院第6天，患者出現腰酸，坐起后癥狀更明顯，考慮是激素造成患者骨質疏松。糖皮質激素是治療皮肌炎的首選藥物[7]。接受糖皮質激素長期治療的患者中，有30% ～ 50%的患者會發生骨質疏松性骨折[8]。糖皮質激素降低骨密度的機制包括抑制類固醇激素，降低胃腸道吸收鈣以及由于對成骨細胞的抑制所致的骨生成受阻[9]。有報道，服用潑尼松每天多于7.5 mg時，患者常伴顯著的骨丟失，在最初使用糖皮質激素治療的6個月里，骨量丟失最嚴重（5% ～ 15%）。糖皮質激素性骨質疏松以松質骨的骨密度降低為主，其導致的椎體壓縮性骨折明顯增加。維生素D加鈣對糖皮質激素性骨質疏松患者腰椎骨密度減少有預防性作用[10]。因此，建議該例患者加用碳酸鈣補充鈣質，同時口服骨化三醇促進鈣的吸收。用藥后，患者腰酸痛好轉，出院時，囑咐患者繼續長期口服鈣片，以避免激素造成的不良反應。

2.3 臨床藥學監護點3：華法林出血原因分析

2008年我國《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南》中指出：反復多次發作的深靜脈血栓患者（兩次或更多次的靜脈血栓VTE發作）需長期抗凝治療以防止出現有癥狀的血栓發展和（或）復發性靜脈血栓。調整劑量的維生素K拮抗劑如華法林對防止復發性的VTE非常有效。檢測維生素K拮抗劑抗凝效果的標準是凝血酶原時間和INR值。在整個治療過程中，應使INR值維持在2.0 ～ 3.0，并需定期監測[11]。美國ACCP《靜脈血栓栓塞抗栓治療指南》中指出：推薦維生素K拮抗劑在整個治療過程中應使INR值維持在2.5（2.0 ～ 3.0）（1A級）[12]。

該例患者既往連續兩次因下肢靜脈血栓入院，第2次入院后行下肢靜脈濾器置入+導管溶栓術，術后給予溶栓治療。此患者術后長期口服華法林3 mg，qd抗凝，入院時監測其INR值為1.45。入院第4天，患者雙上肢可見皮下紫色星狀淤斑，急查INR值為3.22。立即停用華法林。分析出血原因，可能是伏立康唑、復方磺胺甲口惡唑與華法林的藥物相互作用引起INR值升高所致。華法林主要經肝臟細胞色素P450（CYP）酶系代謝，能抑制CYP活性的藥物均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強。華法林的主要活性體S-華法林的代謝酶是CYP2C9[13]。伏立康唑體外代謝數據表明，其藥代動力學可能受CYP2C9，CYP2C19和CYP3A的活性影響[14]。華法林與伏立康唑合用，兩者競爭代謝酶，抑制華法林的代謝，使得華法林在體內血藥濃度升高，作用增強。華法林與血漿蛋白結合率高達98% ～ 99%，但只有游離華法林能發揮抗凝作用，因此，與血漿蛋白結合率高的藥物和食物可競爭性抑制華法林與血漿蛋白結合，使游離華法林濃度增加，抗凝作用增強。而復方磺胺甲口惡唑片與血漿蛋白結合率高，使華法林游離濃度增加，抗凝增強。考慮到該患者體質瘦小，BMI只有17.6，在INR值超過3時即出現出血現象，故出院時建議患者監測INR值控制在2.0 ～ 2.5。

2.4 臨床藥學監護點4：奴卡菌感染的特點及磺胺類藥物使用的注意事項

該患者發熱、咳嗽咳痰，血常規示C-反應蛋白為31.0 mg·L-1，WBC 11.2×109·L-1，第3天痰培養見奴卡菌生長。奴卡菌為土壤腐生菌，帶菌塵土從呼吸道侵入人體，引起呼吸道、肺或胸膜感染，易引起血源播散至腦、皮膚、心臟、肝、腎等臟器。奴卡菌感染往往多見于免疫力低下（如HIV感染、器官移植、長期服用糖皮質激素等），或是有肺部基礎病（如慢性阻塞性肺病、肺隔離癥、肺泡蛋白沉積癥、囊性纖維化等）的患者[15]。奴卡菌治療首選磺胺類藥物，頭孢類抗生素如頭孢曲松、頭孢哌酮也有效，另外，亞胺培南/西司他丁和阿米卡星也有一定的療效[16]。磺胺類藥物為奴卡菌治療的首選藥物，療程長，需要定期檢查尿、血常規及肝腎功能。針對該例患者的治療選擇了復方甲口惡唑，考慮到患者體重僅44 kg，初始劑量給予1.5 g，tid。但患者體溫下降趨勢緩慢，遂改為2 g，tid，療程為3 ～ 6個月。3 d后，患者體溫逐漸回落（由39.0 ℃降為37.7 ℃）。為減輕復方甲口惡唑對腎臟的損傷，建議給患者多補充液體輸入，同時口服碳酸氫鈉片堿化尿液，并囑咐患者多飲水，以防止尿結晶形成。

3 討論

伏立康唑主要通過肝細胞代謝酶細胞色素P450代謝，可影響多種需此酶代謝藥物的血藥濃度，如環孢菌素、華法林鈉、特非那定、卡馬西平、奎尼丁、利福平、他汀類、磺脲類等[1]。而棘白菌素類藥物主要是干擾真菌1,3-β-D-葡聚糖合成而發揮作用，也可以提高巨噬細胞的殺菌作用[17]，主要通過肝臟代謝，腎毒性小，可以用于腎功能不全的患者，或其他藥物治療無效及不能耐受常規治療的患者，由于其不依賴于細胞色素酶作用，與其他藥物發生相互作用小，但此類藥物無片劑，長期治療價格昂貴，在臨床上只能作為二線或聯合治療方案的選擇。三唑類和棘白菌素類藥物對肝臟都有一定的影響，臨床使用時應監測患者肝臟功能。

免疫抑制或缺陷是侵襲性曲霉菌感染的重要宿主因素，因此，對于此類患者成功治療的關鍵在于免疫抑制狀態的逆轉（如可能的情況下皮質醇用量減少）或免疫功能的恢復。目前，干擾素等免疫治療受到重視，但免疫狀態重建后所帶來的風險尚需明確。

[1] 彭文鴻，王萍，胡美. 侵襲性肺曲霉菌病的研究進展[J]. 臨床薈萃，2010，25（5）：457-460.

[2] Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW,et al. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America[J]. Clin Infect Dis, 2008, 46: 327-360.

[3] 中國侵襲性肺部真菌感染工作組. 侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）[J]. 中國實用內科雜志，2006，26（11）：1748-1751.

[4] Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF,et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis[J]. N Engl J Med, 2002, 347(6): 408-415.

[5] 雷和平，周宏灝. 伏立康唑的藥代動力學及其與其他藥物間的相互作用[J]. 實用醫學雜志，2008，24（11）：2011-2013.

[6] Leveque D, Nivoix Y, Jehl F,et al. Clinical pharmacokinetics of voriconazole[J]. Int J Antimicrob Agents, 2006, 27(4): 274-284.

[7] 中華醫學會風濕病學分會. 多發性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南[J]. 中華風濕病學雜志，2010，14（12）：828-831.

[8] Piper JM, Ray WA, Daugherty JR,et al. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs[J]. Ann Intern Med, 1991, 114(9): 735-740.

[9] 喬永平，蘇友新，張安楨. 糖皮質激素性骨質疏松癥的防治近況[J]. 中國中醫骨傷科雜志，2001，9（3）：61-63.

[10] 徐勝前，徐建華. 糖皮質激素性骨質疏松癥的預防和治療[J].中華全科醫學，2009，7（7）：761-763.

[11] 中華醫學會外科學分會血管外科學組. 深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[J]. 中華普通外科雜志，2008，23（3）：235-238.

[12] Hrish J, Guyatt G, Albers GW,et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition)[J].Chest, 2008, 133(6 Suppl): 110S-112S.

[13] 程瓊，陳慧，駱杰偉，等. 老年房顫患者VKORC1和CYP2C9基因多態性對華法林代謝和藥效的影響[J]. 中國臨床神經科學，2009，17（6）：573-579.

[14] Weiss J, Ten Hoevel MM, Burhenne J,et al. CYP2C19 genotype is a major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of voriconazole[J]. J Clin Pharmacol, 2009,49(2): 196-204.

[15] Pintado V, Gomez-Mampaso E, Cobo J,et al. Nocardial infection in patients infected with the human immunodeficiency virus[J].Clin Microbiol Infect, 2003, 9(7): 716-720.

[16] Hui CH, Au VW, Rowland K,et al. Pulmonary nocardiosis revisited: experience of 35 patients at diagnosis[J]. Respir Med,2003, 97: 709-717.

[17] 王尉，周愚，趙靈，等. 侵襲性肺曲霉菌感染診治進展[J]. 中國呼吸與危重監護雜志，2011，10（5）：500-504.