肺移植的近況及展望

張 濤 洪文娟 洪志鵬

近年來隨著肺移植基礎研究領域的不斷發展，在臨床應用也日漸廣泛，現就肺移植研究的基本狀況綜述如下。

一、供肺的選擇及保存

1.供體選擇:供者無肺部疾病、嚴重胸部外傷及胸部手術史，無肺部和全身感染;供肺吸入氧濃度(FiO2)為0.4 時，PaO2應大于13.3 kPa;當吸入氧濃度(FiO2)為 1.0 時，PaO2應大于 33.3 kPa。當潮氣量為15 ml/kg時，吸氣壓峰值應小于30 cmH2O;支氣管鏡檢查正常;甲、乙、丙型肝炎陰性，HIV陰性。

供體與受體的匹配ABO血型相容、HLA配型相容、身高和體重差別±20%、胸廓大小差別控制在±10%范圍內，供受體肺體積盡量相當。

由于供體的短缺，有研究表明55歲以上者可考慮為供體［1］，邊緣性供體、活體肺供體、心臟停跳肺或肺葉供體均已用于臨床。有人采用心跳停止15 min內的無心跳尸體的供肺進行肺移植研究，結果接受肺移植的5例患者出院，生存時間為2～13個月以上，提示無心跳尸體肺是肺移植供體的又一來源［2］。

2.供肺保存:理想的肺保存液和保存方法應能夠達到減輕或防范缺血再灌注損傷、改善受體呼吸功能、保持供肺功能的目的。

目前細胞內液即高鉀低鈉型保存液，可通過降低細胞膜的離子化學梯度，防止細胞水腫，抑制鈉離子-鉀離子-ATP酶活性而保存能量。其中EC液和UW液是細胞內液型的代表。

細胞外液型即低鉀高鈉型保存液，主要有 Perfadex、LPD、ETK 液、Kerb＇s液、肝素血、Wallwork＇s液、Celsior液等。Muller等［3］經動物和臨床研究發現，LPD液在移植后肺功能、細胞能量和肺上皮細胞形態學方面好于EC液。目前臨床肺保存安全時限為6～8 h，由于高鉀灌注液可引起血管收縮，導致灌注壓升高和灌注不均，加重缺血再灌注損傷，臨床現今多使用低鉀右旋糖酐灌注液，其在肺血管內有更好的分布，所含的葡萄糖可以增加能量儲備，可提高移植肺功能。

3.灌注方法:有順行灌注、逆行灌注、順行加逆行聯合灌注以及后期再灌注。Struber等［4］證實逆行灌注比肺動脈順行灌注移植肺的氧合功能要好，兩組均有表面活性物質功能損害，但肺動脈灌注組更明顯。研究已證明肺移植前再次肺動脈灌注較單次肺動脈灌注可明顯減輕肺內皮細胞和肺泡細胞的損傷，而且進一步沖洗清除了氧自由基、激活的炎性細胞和補體等細胞毒性成分等［5］。

4.灌注溫度:有實驗證明10℃比4℃能獲得更好的效果，但大多數仍采用4℃進行灌注和保存［6］。

二、手術方式

1.單肺移植術:用于心臟功能好的終末期肺病患者，一般成人單肺移植無需體外循環，兒童肺移植和肺葉移植的患者則要在體外循環下完成。

2.序貫雙肺移植術:切除所有病肺組織，用于纖維化性肺病、阻塞性肺疾病、膿毒癥性肺病包括支氣管擴張患者的慢性肺部感染、肺血管疾病。就受體而言，一次雙肺移植比兩次單肺移植節省開支，更重要的是其效果優于單肺移植，

雙肺移植者具有正常生理功能的支氣管肺泡數量遠多于單肺移植者，因此抵御閉塞性細支氣管炎綜合癥的能力更強。

3.心肺聯合移植術:針對有心臟病的肺動脈高壓癥患者，具有操作簡單、保留了冠狀動脈支氣管側枝的優點，缺點在于對器官的需求量大。

4.活體肺移植術或雙側肺葉移植術:在供體短缺的情況下，肺葉移植為一種挽救性措施。活體肺葉移植需要選擇兩個健康的供體，兩個供體分別行左下肺葉、右下肺葉切取，分別移植到受體左右肺。

活體器官避免了腦死亡以及通氣對肺的損傷，而且缺血時間短。由于成人肺葉的肺泡數目已不能增加，如果移植為小兒，患者胸腔發育增大，成人的肺葉只能以過度膨脹來適應胸廓的發育，其結果是發生肺氣腫［7］。

三、術后主要并發癥研究進展

1.非感染性并發癥

(1)急性排斥反應:啟動機制發生在移植后一段時間才被激活，常發生于肺移植術后幾天至幾周。臨床表現為呼吸困難、體溫升高、低氧血癥、白細胞計數增高，乏力，運動耐量下降，聽診有喘鳴或吸氣爆裂音，X線可見肺門陰影增大，或肺內出現大片云霧狀陰影。經典處理方法是前3 d經靜脈給予甲強龍(20 mg/kg)，以后調整到維持劑量。淋巴細胞單抗(如ATGAM、OKT3)用于治療復發和頑固性排斥。Iacono等［8］對肺移植患者接受環孢素吸入的影響進行隨機研究，發現吸入環孢素可以延長患者生存期。

(2)慢性排斥反應:發生于移植后幾個月至幾年，但啟動機制可在移植即刻發生。多表現為細支氣管閉塞綜合癥，是成人肺移植的主要死亡原因［9］。發病機理不清，可能與移植后早期炎癥反應等有關［10］。目前尚缺乏有效的預防手段，治療措施是再次肺移植，采用小劑量的阿奇霉素治療有一定的改善作用［11］。

(3)氣道吻合口并發癥:這是肺移植后吻合口并發癥中最常見的部位，氣管支氣管吻合口裂開引發漏氣、出血、壞死、感染等，患者多因呼吸衰竭或腐蝕血管大出血死亡。吻合口并發癥的危險因素涉及缺血時間過長、供肺保存技術的好壞、術中休克或低血壓減少支氣管血液供應、排斥或感染、吻合口供血不足和應用激素等原因。近年來肺移植生存率已有穩定提高，但支氣管吻合口并發癥的情況在過去十多年來卻沒有明顯的變化［12-13］。吻合口狹窄或軟化的發生率為5% ～14%，危險因素包括:①缺血氣道損傷;②吻合口套疊;③支氣管內膜感染［14］。吻合口狹窄或軟化的臨床表現呼吸功能減低、痰多和喘鳴，纖維支氣管鏡可明確診斷。局部氣囊擴張、氣道內支架、局部放療、甚至行局部切除吻合或再移植等均是可采用的有效治療措施。

(4)血管吻合口并發癥:此類并發癥包括肺動脈狹窄和肺靜脈/左心房袖血栓形成，前者表現氣短、肺動脈高壓、右心室功能不全和通氣/血流比異常，確診需要肺動脈造影證實;后者大的血栓可阻塞肺靜脈流出道，導致嚴重的頑固性肺水腫，小的血栓引發體循環栓塞或腦血管意外，最終因移植肺衰竭、多器官衰竭、或系統抗凝后出血死亡，目前對血管吻合口的并發癥缺乏標準的治療指南。

(5)肺損傷:首當其沖的是肺的缺血再灌注損傷，也是肺移植面對的固有的極為重要的危險因素。不同灌注的時間由不同的炎癥細胞導致組織損傷，早期由供肺的肺泡巨噬細胞介導，灌注2 h后由受體的白細胞介導［15］。對肺缺血再灌注損傷的患者應給予保護性呼吸機支持、肌松，積極利尿和一氧化氮吸入等，在緊急性情況下可用ECMO［16］。

(6)膈神經麻痹:造成患者仰臥位呼吸困難，甚至需要延長機械通氣治療時間或氣管切開。

(7)胃癱、胃食管反流:手術中應注意不要損傷迷走神經。

(8)肺癌:與普通人群相比，移植患者的肺癌高出20～25倍，發病率1.2～4.1%［17-19］。受免疫抑制劑的影響，腫瘤的生物學行為更加具有侵襲性。

(9)自體肺過度膨脹:見于單肺移植后受體保留側的肺發生過度膨脹，通常分為急性自體肺過度膨脹(acute native lung hyperinflation，ANLH)和慢性自體肺過度膨脹(chronic native lung hyperinflation，CNLH)兩類。ANLH的影像學表現為縱膈移位和同側膈肌變平，增加了術后早期死亡的風險，晚期肺功能減退。移植術后早期拔管或停機有助于ANLH的防范。如果ANLH伴有嚴重的氣體交換不足、血液動力學異常，可采用較高的呼吸頻率和PEEP給予移植肺，以提高氧合;CNLH臨床表現在COPD患者單肺移植術后數月甚至數年緩慢加重的進行性呼吸困難，移植肺受壓，肺容積縮減手術對改善癥狀有一定幫助，但是處理的關鍵還在于慢性排斥、吻合口狹窄、感染等。纖維支氣管鏡活檢和高清胸部CT或許能夠分辨一些可能存在的病因［20-21］。

(10)其它:主要有上呼吸道阻塞、出血、心律失常、呼吸心跳驟停和氣胸等。

2.感染性并發癥

感染對肺移植的轉歸具有重要影響，是術后并發癥和死亡的主要原因之一。因為患者從生存環境中直接吸入各種各樣的微生物，再置入肺的神經支配缺乏使移植肺原本固有的“清道夫”機制損傷，以及免疫抑制劑導致感染的易感性增加。感染的微生物廣泛，臨床上常見的有綠膿桿菌、巨細胞病毒、社區獲得性呼吸道病毒和曲霉菌。預防性抗微生物治療大大降低了感染并發癥的發生。

(1)細菌感染術后第1個月細菌性肺炎的風險最高，6個月后下降。常見的致病菌有銅綠假單胞(pseudomonas aeruginosa)、洋蔥伯克霍爾德菌(burkholderia cepacia)、衣原體肺炎(chlamydia pneumonia)、分支桿菌(mycobacterium species)、金黃色葡萄球菌(S.aureus)、糞腸球菌(enterococcus faecalis)、表皮葡萄球菌(staphylococcus epidermidis)、肺炎桿菌(klebsiella peumoniae)等，常規給予抗生素治療，絕大多數的肺炎能夠迅速得以治愈。菌血癥可導致術后死亡率上升，多種耐藥增加了治療的難度。

(2)真菌感染系統性真菌感染見于支氣管吻合口、氣管支氣管樹、侵襲肺炎或彌漫性感染。曲霉菌感染是術后常見的真菌感染，其中煙曲菌(aspergillus fumigatus)最多，黃曲菌(aspergillus flavus)不到2%。支氣管鏡檢有助診斷，術后早期應用兩性霉素B或脂質體兩性霉素霧化吸入對于真菌感染起到一定的預防作用。

侵襲性念珠菌(candida)感染包括念珠菌血癥、縱隔炎和吻合口感染壞死，提前抗真菌治療可防止氣道良性了念珠菌感染發展為致死性感染。

器官移植對接合菌(zygomycetes)所致的接合菌病(zygomycosis)的感染具有促進作用。

尖端賽多孢子菌(scedosporium apiospermum)即波氏假阿利什菌(pseudallescheria boydii)的無性型，是一種頑固的條件致病菌，在土壤、污水、腐物等受污染的環境中廣泛存在，與免疫不全的高死亡率有關，三唑類當中，推薦伏立康唑(voriconazole)作為初始治療。

鐮刀菌病(fusariosis)是一個大屬絲狀真菌鐮刀菌(fusarium)如腐皮鐮刀菌(fusarium solani)、再育鐮刀菌(fusarium proliferatum)引起的肺移植后綜合癥，伏立康唑單獨或聯合兩性霉素B治療有效。

在5種抗真菌藥物中，耐藥率由高到低依次為伊曲康唑(12.7%)、氟康唑(9.8%)、伏立康唑(7.5%)、氟胞嘧啶(1.8%)和兩性霉素 B(1.0%)。

(3)病毒感染巨細胞病毒是肺移植后重要的病原體，和人類其它皰疹病毒科一樣，有較長的潛伏期，一般在移植后2周至3個月期間發生，支氣管肺泡灌洗及纖維支鏡活檢可確診，采用更昔洛韋5 mg/kg治療。

移植后治療的權衡范圍應擴大到預防工作，預測不同應對策略，包括疫苗、藥物預防或“先發制人”提前藥物治療的有效性［22-24］。例如:根據巨細胞病毒血清檢查結果選擇合適的供體和受體，預防性應用巨細胞免疫球蛋白和更昔洛韋，取的較好的效果［29］。

四展望

回顧過去近30年的歷程，肺移植走過了實驗、研究和實際應用三個階段，今天已經成為治療終末期肺部病變的有效手段［26-28］。然而，肺移植還是一個相對新興領域，基礎科學和臨床研究的新發現，都會有力的推動肺移植的進步。

國內肺移植水平同國際相比還有相當的差距，還有許多未知的領域值得探索，更需要多學科間的合作。病人的選擇、外科技術的提高和圍繞手術期間的管理水平仍然是肺移植領域發展的核心。等候肺移植的潛在患者不斷增加，供肺短缺的問題日現突出，是制約國內肺移植發展的重要因素之一，與數以萬計苦苦等候各種捐贈器官的患者一樣，干細胞移植、克隆技術、異種器官替代、無心跳供體的應用(donors of cardiac determinant of death，DCDD)、人工心臟及人工肺技術的成熟，將會給急需等待肺和其它器官移植的患者帶來福音。

面對挑戰，移植前期供肺的條件與移植后的功能密不可分，故需要發展更好的評價供肺質量的體系，以選好移植肺。除增加可用于移植的器官外，移植后期更需要降低炎癥、感染、免疫介導的移植肺破壞。此外，還需增強異體肺在受體的耐受力，以期提高移植效率。

2007年我國頒布實施了《人體器官移植條例》，為我國肺移植工作設立了基準，隨著經濟的發展、醫療條件及人們思想觀念的進步，肺移植必將迎來縷縷新的曙光。

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