肝癌患者高強度聚焦超聲聯合肝動脈栓塞化療的臨床療效觀察*

李葉枚 馬春成 高文英 龍建安

全球每年新發原發性肝癌病例約為56.4萬例。高達80%～90%的肝癌患者同時伴有肝硬化。肝癌是高侵襲性的惡性腫瘤，由于早期癥狀不明顯導致多數患者就診較晚，而在確診時往往已屬中晚期，只有10%～30%患者能夠接受根治性切除手術，整體預后很差，平均存活時間僅為3個月左右。

高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)是一種體外無創性破壞體內腫瘤的技術，是利用高能量超聲波在靶區內產生的高溫、空化作用“切除”腫瘤，而對鄰近肝臟組織基本無損傷[1]。經導管動脈栓塞化療(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是一種對不能進行肝癌切除術的姑息性治療方法。由于肝癌患者的血供主要來自肝動脈和門靜脈，而TACE治療僅能栓塞供應肝癌的肝動脈血流，因而不能完全殺滅肝癌細胞。為此，研究以HIFU聯合TACE治療中晚期肝癌的聯合治療方法，并觀察其在治療中晚期肝癌中的療效。

1 資料與方法

1.1 病例資料

2006年7月至2010年9月間，我院腫瘤科收治65例TNM分期為Ⅱ～Ⅳ期的肝癌患者，隨機分為HIFU+TACE治療組33例，單純TACE治療組32例。其中33例HIFU+TACE組患者中，男性23例，女性10例；年齡31～77歲, 平均年齡為55歲；Ⅱ期患者10例，III期患者15例，IV期患者8例。32例TACE組患者中，男性24例，女性8例；年齡28～69歲, 平均年齡為53歲；Ⅱ期患者9例，III期患者16例，IV期患者7例。全部肝癌患者均依據可靠的肝癌標志物、影像學資料或肝穿刺病理檢查確診。兩組中的Ⅱ期肝癌患者均合并肝硬化、或為切除術后復發不能再進行手術切除。其中肝功能為child-pugh C級、有門靜脈或腔靜脈癌栓的均不納入研究范圍。

兩組患者隨訪時間為3～24個月，最少隨訪為2次，最多者已隨訪為10次。隨訪截止日期為2011年6月底。

1.2 方法

1.2.1 實施方法

治療前一晚行腸道準備，術前保留尿管，左肝腫瘤患者術前停留胃管，插管全麻，滿意后位于肝右葉膈頂腫瘤患者需注入人工胸水，患者取右側臥位或俯臥位，采用 B超外探頭初步定位，了解腫塊大小、邊界、回聲、與周圍組織的關系，將所需治療的層面移至消融機的焦點區域。采用點累積方式治療，即由點到線，由線到面，由面到體逐點掃描固化的方式。發射時間為150～300 ms，間隔時間為300～600 ms，單點次數5～8次。全部腫瘤患者均一次完成治療。

1.2.2 HIFU術

采用重慶海扶公司生產的Jc型高強度聚焦超聲腫瘤治療系統。氣管插管靜脈全身麻醉，3.5 MHz診斷B超實時監控，治療頻率為0.8 MHz和1.6 MHz，功率為250～400 W，焦距135 mm，直線掃描方式治療，治療時間為436～8955 s。

1.2.3 TACE治療

利用Seldinger技術經股動脈、腹主動脈到肝動脈進行數字減影血管造影；然后根據腫瘤血供情況行超選，用40% 碘油10～30 ml+平陽霉素8 mg+PVA顆粒或明膠海棉栓塞腫瘤血管，甚至完全栓塞。單純TACE組的治療：32例患者TACE治療1～3次，平均2.3次；每次間隔3～4周。

1.2.4 HIFU聯合TACE組的治療

33例患者均行TACE和HIFU交替治療。先行1～2次TACE治療(平均1.5次)，2～3周后再行1次HIFU治療(平均1次)。

1.3 統計學方法

AFP及生存率計量資料以平均值±標準差表示，兩組參數采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義，療效比較用Ridit分析。

2 結果

2.1 兩組治療前后肝功能情況

HIFU及TACE術前后肝功能各分級比較無顯著性差異。說明TACE術后配合HIFU治療對正常肝臟損傷小，不會引起或增加肝功能的損害(見表1)。

表1 兩組治療前、治療后肝功能情況

2.2 兩組治療前后AFP情況

TACE術前后血清AFP水平差異有統計學意義(t＝3.51，P＜0.05)，TACE+HIFU前后血清AFP水平下降更加明顯，兩組對比差異有統計學意義(t＝2.08，P＜0.05)，且有大部分患者在聯合治療后AFP完全降至正常，并維持較長時間(見表2)。

2.3 兩組治療后生存率情況

HIFU+TACE組6月生存率為96.96%，9月生存率為87.87%，1年生存率為75.75%，2年生存率為51.21%；TACE組6月生存率為68.74%，9月生存率為62.5%，1年生存率為46.87%，2年生存率為25.00%；兩組對比有顯著性差異(t＝22.84，P＜0.05)，說明TACE配合HIFU治療能明顯延長患者的生存期。且從表中可以看出，分期越早，效果越好，生存期越長(見表3)。

表3 兩組治療后生存率情況(%)

表2 兩組治療前、治療后血清AFP水平情況(例)

3 討論

目前，肝切除術是治療肝癌最廣泛應用的方法[2]。但由于原發性肝癌80%以上在肝硬化基礎上發生，肝臟功能已經嚴重受損，發現時大部分患者已屬中晚期，且90%以上的肝癌患者已沒有手術指征，勉強行切除術反而會加快病情的發展，或切除后復發的肝癌患者無再次手術機會或拒絕再次手術；肝癌對化療和放療不敏感[3]，故而需要創傷少、治療效果較佳的治療手段的出現。

TACE是肝癌最常用的治療方法，采用碘油等栓塞劑栓塞肝癌主要供血的肝動脈，誘導腫瘤缺血壞死；同時，采用化療藥物增加殺滅腫瘤的效果。但肝癌由肝動脈和門靜脈雙重血供，尤其是大肝癌的周邊部分血供主要是門靜脈；肝癌細胞對化療不甚敏感。因而多數研究認為TACE難以完全殺滅肝癌細胞，難以改善不能手術切除中晚期肝癌患者的生存[4]。雖然至今肝癌根治切除術仍是首選治療手段，但手術易引起機體免疫力下降和腫瘤細胞播散入血，增加術后轉移灶發生的概率，遠期效果并不太理想[5]。

HIFU是通過體外低密度的超聲波在腫瘤靶區聚焦，聚焦點的溫度達到65～120 ℃，使腫瘤組織發生凝固性壞死，而對腫瘤周圍的正常組織基本無損傷，同時被滅活的腫瘤組織作為腫瘤抗原，激發人體產生抗腫瘤抗體，起到后續免疫抗腫瘤效應，這兩方面的作用猶如一把無創外科刀而達到治療目的[6]。HIFU治療原發性肝癌可增強機體的抗癌免疫力，治療中晚期肝癌患者使機體免疫處于相對穩定狀態[7]。曹瑋等[8]研究發現，經HIFU治療后患者外周血自然殺傷細胞的百分率明顯升高，且接近健康人水平；自然殺傷細胞的殺傷活性也有明顯上升。黃耀等[9]通過比較HIFU和TACE治療原發性肝癌對患者免疫功能的影響發現，HIFU治療原發性肝癌為非侵入性的治療方法，對患者免疫功能有改善作用，較TACE治療能延長生存時問，提高生存率。莊興俊等[10]通過高強度聚焦超聲聯合肝動脈介入化療治療45例中、晚期肝癌的臨床研究發現，HIFU聯合TACE治療能提高中、晚期肝癌的療效，未增加不良反應。

相關研究表明，HIFU與TACE聯合治療肝癌可以明顯提高HIFU破壞腫瘤的效果，這可能是TACE極大減少了腫瘤的血供，減少了HIFU治療區的熱量損失，使靶區溫度更容易上升至完全殺死腫瘤細胞。因此，HIF聯合TACE治療肝癌可優勢互補，HIFU以較小的能量達到完全“切除”腫瘤的目的，縮短了治療時間，提高了治療效果。有報道表明，HIFU聯合TACE治療晚期肝癌患者的療效明顯優于單純TACE[11]。但以上文獻報道或綜述的是2006年以前HIFU應用于臨床的結果，為獲得更好的聲通道，減少肋骨聚焦性能的影響，減少皮膚燒傷的概率，有部分患者是在肋骨切除后再行TACE聯合HIFU治療。近年來，隨著技術的進步，特別是治療頭改進，使不切除肋骨行HIFU治療大肝癌成為可能。

觀察結果表明，即使不切除肋骨，在不能手術切除的中晚期肝癌患者治療中HIFU聯合TACE的治療療效明顯高于單純TACE治療。治療后血清AFP水平明顯降低，患者的生存時間顯著延長，提高了生存率，且對肝功能無明顯影響。HIFU治療是對不能夠進行手術切除中晚期肝癌患者的一種有效及有廣泛應用前景的微創外科治療方法。研究顯示，分期越早預后越好，術后生存期越長，故HIFU有望成為因合并肝硬化、肝功能不良或術后復發而不能行切除術的早中期肝癌患者的一種有效的微創外科治療方法。

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[11]Cao H,Xu Z,Long H,et al.Transcatheter arterial chemoembolization in combination with highintensity focused ultrasound for unresectable hepatocellular carcinoma:a systematic review and meta-analysis of the Chinese literature[J]. Ultrasound Med Biol,2011,37(7):1009-1016.