鈣結合蛋白S100A11生物學功能及其相關疾病研究進展

劉曉燕，尹磊淼，王宇，徐玉東，魏穎，冉君，單純筱，楊永清

鈣結合蛋白S100A11生物學功能及其相關疾病研究進展

劉曉燕，尹磊淼，王宇，徐玉東，魏穎，冉君，單純筱，楊永清

S100 家族是一個分子量在 9 ～ 14 kD 之間、以獨特的螺旋-環-螺旋（helix-loop-helix）EF 手型基序為特征的、可以形成二聚體和多聚體的多基因調控酸性鈣結合蛋白家族，主要存在于脊椎動物中[1]，在細胞內外發揮其獨特的生物學功能。S100 家族到目前為止至少包含 21 個成員，其中 16 個S100 蛋白的編碼基因位于人 1 號染色體 q21 區域[2]。S100 家族是多功能信號蛋白家族，轉導鈣依賴性細胞調節信號，參與調控多種生物學過程，例如調控蛋白磷酸化和去磷酸化、調節關鍵酶的活性、調節細胞骨架的組成、參與調控細胞生長、運動和分化、維持胞內外鈣離子平衡等[3-5]。心血管疾病、中樞神經系統疾病、炎癥性疾病、腫瘤等多種疾病[6]與 S100 家族蛋白表達水平改變密切相關。

S100 鈣結合蛋白 A11（S100 calcium binding protein A11，S100A11）是 S100 家族重要成員之一，又被稱為 S100鈣結合蛋白 C（S100 calcium binding protein C，S100C）、鈣平衡素（calgizzarin）、淋巴結轉移基因蛋白 70（metastatic lymph node gene 70 protein，MLN70）等，S100A11 于 1989年首次在雞砂囊平滑肌細胞中被發現[7]，該蛋白在不同的組織中表達水平各不相同，在胎盤和皮膚中高表達，肺臟、心臟和腎臟中中度表達，而在肝臟和骨骼肌中表達水平較低[8]。目前認為 S100A11 參與多種生物學過程的調節，包括調節酶的活性[9]、調控炎癥反應[10-11]、調節細胞生長[12]和凋亡[13]等。本文將對 S100A11 蛋白的生物學特性和功能及其與相關疾病的關系進行綜述。

1 生物學特性

1.1 S100A11 蛋白結構

S100A11 單體包含 N 端和 C 端兩個 EF 手型基序，N 端 EF 手序（N-terminal EF-hand）由螺旋 I、無活性 Ca2+結合位點和螺旋 II（HI-L1-HII）組成，C 端 EF 手序（C-terminal EF-hand）由螺旋 III、Ca2+結合位點和螺旋 IV（HIII-L3-HIV）組成，兩個單體的螺旋 I/I′ 和螺旋 IV/IV′ 以反向平行的方式相互作用形成 S100A11 二聚體，對 Ca2+具有很高的親和力[14]。在 Ca2+游離狀態下，S100A11 蛋白形成一個緊密的球狀結構，功能保守；但當 Ca2+與蛋白C 端結構域結合時，可導致蛋白分子空間構象發生改變，使 S100A11 蛋白功能域暴露[15]，從而能與其他靶蛋白相互作用[16]。

S100A11 也可以與 S100 蛋白家族成員 S100B 形成異型二聚體[17]。有研究提示當 S100B 蛋白 C 端延伸區上的第 87（Phe87）和 88 位（Phe88）氨基酸殘基發生突變或缺失時可以阻止 S100A11-S100B 二聚體的形成[18]。

1.2 S100A11 在細胞中的分布

S100A11 在細胞中的分布取決于環境條件和細胞類型，其可分布于細胞核、細胞質甚至是細胞邊緣。S100A11與胞質中的微管蛋白、中間波形絲和肌動蛋白絲相互作用參與細胞骨架介導的細胞活動[19-20]。在鱗癌等腫瘤細胞中，S100A11 亦分布于細胞質中[21]。

與其他 S100 家族蛋白不同，S100A11 可分布于細胞核中。環境中 Ca2+和 TGF-β濃度升高時，S100A11 與核仁蛋白結合，易位到細胞核中參與調控正常人角蛋白細胞（NHK）生長[22]。正常人成纖維細胞中，S100A11 位于細胞質中，但成纖維細胞生長發生變異時，可以在細胞核內發現 S100A11[23]。

1.3 S100A11 的受體

S100A11 的受體包括晚期糖基化終產物受體（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）、CD36 等。S100A11 與 RAGE 結合，激活 P38 絲裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38 MAPK）信號通路，參與調控骨關節炎軟骨細胞肥大[24]。Cecil 等[25]研究發現，模式受體 CD36 從功能上作為 S100A11 的受體，轉染到人關節軟骨細胞中具有抑制 S100A11 誘導軟骨肥大和促進基質代謝的能力，阻斷 RAGE 依賴性 P38 MAPK磷酸化過程，促進 S100A11 誘導蛋白多糖合成。這種多配體-受體網絡關系有待進一步研究。

2 生物學功能

2.1 調控細胞生長和凋亡

Olsen 等[26]首次在研究中發現高濃度條件下正常人角蛋白細胞中 S100A11 表達上調，隨后 Sakaguchi 等[22]的研究表明，細胞外 Ca2+和 TGF-β1 高濃度時，S100A11 可通過蛋白激酶 Ca（protein kinases Ca，PKCa）磷酸化進入細胞核抑制細胞生長。胞外 Ca2+和 TGF-β1 濃度升高的信號轉導入胞質內，使 S100A11 在 PKCa 的作用下磷酸化，與核仁蛋白結合從胞質易位到胞核中，通過激活 Sp1 誘導P21WAF1/CIP1和 P15INK48途徑抑制 DNA 合成。抑制S100A11 和 PKCa 活性能明顯抑制 TGF-β1 誘導的細胞生長。在正常人成纖維細胞[27]、人子宮頸癌傳代細胞（HeLa cells）[27]和人肝癌細胞[28]中同樣可發現這種現象。DNA 損傷可誘導 S100A11 易位到細胞核中[29]，通過與 DNA 依賴性 ATP 激酶 Rad45B 作用重組修復 DNA 損傷，參與P21WAF1/CIP1途徑調控細胞生長[30]。低密度永生化細胞和瘤細胞中的 S100A11 低表達，不會被磷酸化而游離于細胞質中，因此無法通過相關途徑抑制細胞的生長[27]。

研究發現，S100A11 與 Annexin I 的 N 端肽段結合，使 Annexin I 與胞漿磷脂酶A2（cytosolic phosphlipase A2，cPLA2）結合并抑制其活性，從而抑制正常人角蛋白細胞（normal human keratinocytes，NHK）的生長[12]。高濃度表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）和通道酶 7（transient receptor potential melastatin 7，TRPM7）能抑制Annexin I 與 S100A11 結合[31]。在一些人鱗癌細胞株上也可以發現 Annexin I 結構殘缺并且失去與 S100A11 結合的能力[32]。S100A11 的這一作用可能為臨床上研究治療腫瘤和其他細胞生長異常提供新的靶點。

S100A11 對細胞生長的調節具有雙向性，在不同的條件下能刺激細胞生長。有研究者發現 S100A11 調節人角蛋白細胞生長時在胞內抑制細胞生長，在胞外促進細胞生長[33]。S100A11 可以由角蛋白細胞分泌到胞外與 RAGE 結合，轉導信號誘導 AKt 的磷酸化，促使環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cyclic AMP response element binding protein，CREB）磷酸化并從表皮生長因子啟動子的 AP-1 位點分離出來，使 AP-1 與其位點結合，激活表皮生長因子的轉錄，刺激細胞生長[12]。

此外，S100A11 與細胞凋亡密切相關。有研究報道S100A11 蛋白 N 端 19 個氨基酸殘基在調控細胞凋亡過程中起作用，其途徑可能與 P53 和 P21WAF1/CIP1有關[13]。

2.2 調節酶的活性

S100A11 本身不具有酶活性，但它通過與酶的底物結合調節酶活性，從而發揮生物學作用。研究表明，細胞質中S100A11 可能通過與肌動蛋白之間鈣依賴性相互作用來抑制肌動蛋白激活的肌球蛋白 Mg2+-ATP 酶活性，從而調節肌動蛋白絲的活動[9]，推測 S100A11 抑制肌動蛋白激活的肌球蛋白 Mg2+-ATP 酶活性的機制可能與 S100A11 占據肌球蛋白在肌動蛋白上的結合位點有關。S100A11 作為谷氨酰胺轉移酶（transglutaminase）的底物，能與其中的谷氨酸和賴氨酸殘基反應，改變其空間構象，參與催化生物學活動[34]。

3 相關疾病研究

3.1 S100A11 在腫瘤中的作用

編碼 S100A11 的 1 號染色體 q21 區易發生重排，提示 S100 蛋白與腫瘤的發生和轉移密切相關[35]。研究顯示，S100A11 對腫瘤細胞的調節具有雙向性。S100A11 在胰腺癌[36]、大腸癌[37]和間變性大細胞淋巴瘤[38]中高表達，而在食管鱗狀細胞癌[39]和膀胱癌[40]中表達水平明顯下調。在對胰腺癌的研究中發現，在胰腺癌早期 S100A11 表達上調，但隨著癌癥的發展，S100A11 的表達下調[41]，胰腺癌患者體內 S100A11 高表達提示預后不良[42]。在膀胱癌中隨著疾病的發展，S100A11 的表達也逐漸被抑制[40]。對不同類型肺癌的研究中發現，S100A11 在腺癌和鱗狀細胞癌中表達上調，在小細胞癌中表達下調，阻斷其表達能明顯抑制腺癌細胞的增殖[43]。

S100A11 作為腫瘤抑制因子，在腫瘤細胞中從細胞核易位到細胞質，限制 Sp1 與Smads 結合誘導表達 P21，抑制細胞生長。同時它也可以與 P53 四聚功能區（TET domain）結合，參與腫瘤抑制過程[44]。但 S100A11 又是腫瘤促進因子，它可以維持人鱗癌細胞株的增殖[45]。此外，有研究表明，S100A11 是一種新的乳腺癌診斷標志物，與患者預后密切相關[46-47]。因此，對 S100A11 在腫瘤細胞中雙重作用的研究，有助于在臨床上診斷和防治癌癥。

3.2 S100A11在皮膚病中的作用

研究者對 S100A11 在人表皮中的定位存在不同觀點。Sakaguchi 等[27]認為 S100A11 定位于皮膚上層細胞的細胞核。而 Broome 等[48]的研究則顯示 S100A11 定位于正常人表皮基底細胞的細胞核和細胞質中，在棘層細胞的細胞膜上亦可以檢測到。S100A11 雙向調節人角蛋白細胞的生長，在永生化細胞中無法磷酸化，胞外高濃度蛋白能改變永生化細胞的細胞形態。

S100A11 是角質化包膜的重要組成部分，參與形成抵御病原體和過敏原入侵的第一道皮膚防御屏障。研究表明，特異性皮炎患者表皮細胞中 S100A11 表達下調，Th2 類細胞因子 IL-4 和 IL-13 能明顯下調 S100A11 的表達水平。利用 siRNA 技術阻斷 S100A11 基因轉錄，則培養基中人β 防御素 3（hBD-3）和聚角蛋白微絲（FLG）的表達被明顯抑制[49]。有研究證實 FLG 的缺乏與重癥 AD 和哮喘病進展密切相關[50]。這一研究為增強角質細胞分化和皮膚先天免疫反應提供新的研究目標。

此外，抑制 S100A11 的表達會降低角質形成細胞抵抗牛痘病毒的水平，這一過程與干擾素-γ（IFN-γ）受體 IL-10受體 2 鏈（IL-10R2）的下調有關[51]。

3.3 S100A11 在炎癥疾病中的作用

研究發現，S100A11 和 RAGE 在骨關節炎軟骨中表達上調[10]。在人關節軟骨細胞體外培養實驗中發現，IL-8 和TNF-α 可誘導軟骨細胞表達 S100A11，使其在轉谷氨酰胺酶 2（transglutaminase 2，TG2）作用下形成共價鍵二聚體，從而結合 RAGE，激活 p38 MAPK 通路，誘導 X-膠原表達上調[52-53]，此過程能被 RAGE 特異性阻斷劑 Abs 阻斷。但在 CD36 轉染的正常人膝蓋永生軟骨細胞（CH-8 cell）中，S100A11 和 TNF-α 表達水平均下調，提示模式受體CD36 可能具有抑制 S100A11 誘導軟骨細胞肥大的能力[54]。目前 S100A11 和 RAGE 結合的區域以及信號轉導入 p38 MAPK 磷酸化通路的途徑尚不明確，有待進一步研究。

3.4 S100A11 在其他疾病中的作用

S100A11 能誘導膠原蛋白 IX/XI 的表達，通過與RAGE 的結合誘導鼠大動脈硬化，此作用可以被外源性sRAGE 阻斷[55]。在異丙腎上腺素（ISP）誘導的大鼠心肌損傷模型中，S100A11 和 S100A4 的表達水平增高[56]。此外，通過作用于卵丘細胞，S100A11 能抑制小鼠的受精過程[57]。

S10011 參與調控支氣管哮喘等疾病。有研究表明，S100A11 作為缺氧誘導有絲分裂因子（hypoxia-induced mitogenic factor，HIFM）下游信號蛋白在過敏性哮喘小鼠平滑肌細胞（smooth muscle cells，SMCs）中低表達，其參與調控 HIFM 誘導 SMCs 遷移，但對 SMCs 增殖調控作用不明顯[58]。Xu 等[59]利用蛋白質組學技術發現 S100A11 和S100A8 可能是針刺抗哮喘的差異蛋白，其作用途徑有待進一步研究。

4 展望

大量的研究顯示，S100A11 具有調節細胞生長、調節酶活性、調控炎癥反應等生物學功能，參與腫瘤和炎癥相關疾病調控過程。軟骨細胞肥大誘導劑 IL-8 和 TNF-α 能上調 S100A11 的表達，通過 TG2 的轉氨基作用，S100A11與其受體 RAGE 相結合促進骨關節炎的發展。S100A11 在腫瘤疾病過程中起到腫瘤促進和腫瘤抑制的雙向調節作用。但 IL-8 和 TNF-α 通過何種途徑誘導 S100A11 表達并使其從軟骨中釋放，S100A11 與 RAGE 相互作用的區域以及信號如何轉導至 P38 磷酸化通路，CD36 與 S100A11 相互作用的分子機制等諸多問題仍未得到解答。由STRING9.0 數據庫分析可知（圖 1）：S100A11 與膜聯蛋白家族中 annexin I、annexin II 和 annexin IV 密切相關；與 IL-8、TNF、RAGE、甲殼質酶（CHIA）、核仁蛋白（NCL）等存在直接或間接的關聯性。因此，應用現代生物學和信息學技術對 S100A11 與相關蛋白和相關因子之間相互作用關系進行深入研究，揭示其內在細胞信號轉導途徑，以期有助于相關疾病在臨床上的診斷、預防和治療，這是未來研究的主要方向。

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國家自然科學基金（81001548、81173341、81173332）；上海市教委和上海市教育發展基金會“晨光計劃”資助項目（10CG45）；上海市衛生局青年基金（2009Y096）；國家中醫藥管理局、上海市重點學科建設項目（S30304）

200030 上海中醫藥大學上海市針灸經絡研究所

楊永清，Email：dryqyang@163.com

2012-02-17

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