干粉吸入劑的制粒技術研究進展

徐明，魏建英，虞璧丹

（清華大學第一附屬醫院北京華信醫院藥劑科，北京 100016）

目前全球哮喘和慢性支氣管炎患者眾多，肺部吸入給藥相對于傳統的給藥方式展示出了一定優勢，它可以使藥物直接作用于病灶，起效迅速，療效確切，是目前治療呼吸系統疾病的首選途徑。在我國，有關肺部給藥的中藥制劑有治療呼吸道感染的復方雙花氣霧劑、雙黃連氣霧劑，治療哮喘的漢防己甲素氣霧劑、銀黃平喘氣霧劑等。相關研究表明[1-2]，這些藥物的霧化吸入療法在治療肺炎、呼吸道感染、氣管和支氣管炎等疾病方面明顯有效。雖然氣霧劑仍然是肺部給藥的主流劑型，但由于其使用氯氟烴類拋射劑所造成的環境污染、所能遞送的藥物劑量很小等原因[3]，使得其應用前景受到限制。相比下，干粉吸入劑（Dry Powder Inhaler，DPI）具有鮮明優勢，它是肺部吸入劑型的一種，是將微粉化藥物與載體（或無）以膠囊、泡囊或多劑量散劑儲庫形式，采用特殊的干粉吸入裝置，由患者主動吸入粉霧化藥物的制劑[4]。其特點在于：肺泡吸收面積大、藥物吸收迅速，可直接進入體循環，起效快；無胃腸道酶解作用和肝臟首過效應；藥物制成干粉，解決了難溶性問題，且能保持藥物的穩定性。另外，對于蛋白質和多肽類藥物來說，干粉比液體氣霧劑還有如下優勢：干粉的室溫穩定性好且吸入的效率高；干粉不易被微生物污染。

在過去的10多年里，DPI廣泛用于肺部及呼吸道疾病的治療，國內外學者也對其進行了廣泛研究。陳桂良等[5]對影響DPI有效性、安全性及穩定性的因素和質量控制進行了綜述；梁健等[6]研究了氣流速度對粉霧劑在呼吸道沉降的影響；田治科等[4]總結了吸入粉霧劑紿藥裝置的研究進展；江榮高等[7]總結了影響吸入粉霧劑分散性能的制劑因素等。本文對干粉吸入劑的制粒技術作簡要概述，并對此類制劑前景進行初步展望。

1 DPI的制備技術

理想的吸入制劑應該具備以下特性：較窄的空氣動力學粒徑分布、較低的表面能和電位、非光滑球面表面、較低的密度以及較高的物理和化學穩定性。在過去10年里，出現了多種不同的微粒制備技術，包括溶劑蒸發法、噴霧干燥法、噴霧冷凍干燥法、磨粉碎法、控制結晶法、超臨界流體技術等[8]。

1.1 溶劑蒸發法

傳統上，基于乳劑的微球制備方法被廣泛應用于制備緩控釋注射劑，現在大量的研究開始考察這類方法在吸入制劑上的應用。首先制備O／W型單乳或W／O／W型復乳，然后通過蒸發、溶劑萃取等方法除去油相（揮發性有機溶劑）[9]。處方中的載體或包封材料多為可生物降解的聚合物，如PLA、PGA和PLGA等。很多控釋型微球被報道用于吸入制劑，如去甲腎上腺素-PLGA微球，其在體內外評價中顯示了較好的釋放穩定性。但是，該法制備工藝復雜且收率較低；乳劑的穩定性和均勻性在蒸發過程中常被破壞；有機溶劑對乳劑萃取則會浪費大量的溶劑，增加了成本，且很難將殘留的有機溶劑全部去除，而殘留的有機溶劑，尤其是常用的鹵代烴類，會導致藥物功效降低，增加毒性或引發其他并發癥。

1.2 噴霧干燥法

噴霧干燥是一種已被工業界廣泛接受的干燥工藝，其原理是藥液在特殊設計的霧化器內被霧化，再與干燥介質接觸，在短時間內完成蒸發干燥而獲得所需產品[10]。干燥過程包括四步：（1）料液的輸送和霧化；（2）氣霧與空氣流混合；（3）干燥介質和霧滴接觸干燥；（4）干燥的粒子從氣體介質中分離[9，11]。影響噴霧干燥的參數主要有空氣流量、料液理化性質、進料速度、風機風量和干燥溫度（進口溫度和出口溫度）等。研究者通過改變這些參數來制備不同外觀特征的微粒，如盛江峰等[12]通過噴霧干燥法制備偏鎢酸銨（AMT）微球，比較了氣流式和離心式兩種噴霧方式處理所得微球的形貌和粒度的變化，并考察了在氣流式噴霧干燥條件下，料液濃度、進料速度及表面活性劑的添加量等條件對AMT微球粒度的影響。另外有文獻報道，可通過改變料液[13]或調節出口溫度[14]來控制粒子形態和表面性狀，制備出表面不同程度褶皺的粒子[15]；而向料液中添加乳糖、聚山梨酯-20等常用輔料，也可使粒子表面更加粗糙[14]。噴霧干燥能用于對熱不穩定的粉末制備，對于多肽和蛋白質類藥物制備DPI較適宜。該法在制備可吸入的小分子化合物、縮氨酸和蛋白質等，已經有幾十年的歷史[16]。例如，在制備蛋白質微粒方面，由于采用噴霧冷凍干燥需要低溫霧化且冷凍周期長，而噴霧干燥操作簡單，快捷，易于商業化，很好地適應了該微粒的快速制備[17]。

然而，由于噴霧干燥固有的局限性，如有效微粒的收集問題和物料對高溫敏感的不穩定性，以及受太多參數影響，所以在制備微粒過程中需要特別注意[18]。

1.3 噴霧冷凍干燥法

常規噴霧干燥采用有一定溫度的干燥介質來完成整個蒸發干燥過程。但是，考慮到干燥所處理的物料特性，例如醫藥、生化產品等，它們都有大量的生物活性成分，無法承受高溫介質環境，為此，大多數產品的生產會直接選擇真空冷凍干燥。但冷凍干燥存在著能耗高、操作時間長、需要二次處理產品等不足。近年來，國外研究人員開始把噴霧干燥和冷凍干燥結合起來，從而形成了新的干燥技術，即噴霧冷凍干燥技術[19]。噴霧冷凍干燥技術（Spray Freeze Drying，SFD）是將藥物水溶液通過雙流噴頭或超聲噴頭霧化到充滿低溫液體（液氮）或鹵烴制冷劑（如氟氯烷烴或碳氟化合物）的噴霧室中[20]。霧化液滴接觸到低溫媒介的瞬間即迅速固化，由于較高的傳熱率，固化過程只需數毫秒。為防止新生成的粒子發生聚合，需要對低溫液體進行攪拌。當噴霧過程結束后，立即對粒子冷凍干燥。制備的粒子粒徑可被控制在可吸入的粒徑范圍內（小于5μm），甚至到納米級。

然而，噴霧冷凍干燥操作復雜、耗時耗費，沒有像噴霧干燥那樣被廣泛應用。但是，它具有噴霧干燥無法比擬的優勢，那就是大多數熱不穩定性的藥物（如蛋白質、多肽、DNA、胰島素等）經噴霧冷凍干燥法制備得到的粒子相比下具有更好的穩定性和分散性[9]。

1.4 磨粉碎法

目前，市面上銷售的大多數吸入制劑中的藥物都是以微粒形式存在。這些微粒通常是經過分批結晶、過濾、干燥再微粉化的步驟生產；微粒粒徑的減小通過壓力、摩擦、碰撞和剪切力等實現。微粉化過程可以是干法，也可以是濕法，而干法由于步驟相對簡單而更為常用[7]。Margaret D.Louey等[21]利用甘露醇作為藥物模型，分別采用噴射研磨法和噴霧干燥法來考察在可吸入粒徑范圍內，藥物微粒的粒徑大小和形態對氣霧劑分散性的影響。結果發現，采用噴射研磨法制備的微粒呈角形，而用噴霧干燥法制備的微粒呈球形；同時，微粒粒徑在1～10μm的微小變化也會對氣霧劑的分散性起很大影響。但是，采用磨粉碎法，其微粉化過程容易使微粒表面產生靜電荷和不定型區域而具有較高的表面能，導致微粒間發生晶體增長、黏附、聚合等物理不穩定現象；同時由于過程中會放熱，使熱不穩定的藥物（如蛋白質和多肽等）容易發生變性或降解[22]。

1.5 控制結晶法

疏水性藥物可以通過控制結晶法制備可吸入性微粒，即向添加穩定劑（如高分子材料羥丙基纖維素，HPMC，或其他表面活性劑）的藥物溶液中加入抗溶劑，疏水性藥物就會立即結晶析出。研究顯示，結晶法制備的微粒比流能磨微粉化的粒子具有更好的物理穩定性[23]。但是，該法制備的大多數小粒徑微粒都傾向于形成大的結晶。不過，可以采用不同的混合方法，包括快速攪拌、碰撞離心和超聲分散等，其中超聲法不僅有分散作用，還有助于成核現象，制備的粒子較為均勻。為了得到合適粒徑的粒子，常需要添加高濃度的晶體增長抑制劑或穩定劑等輔料。晶體增長抑制劑的作用是附著在晶體表面，抑制微粒進一步長大，但是這類輔料的運用往往受到其純度和毒性方面的限制。值得注意的是，雖然控制結晶法能夠制備出具有合適粒徑和較窄粒度分布的微粒，但是如何將微粒與溶劑、添加劑分離且被干燥是一個很棘手的問題，因為微粒往往會在分離和干燥過程中發生結塊、分散性降低等現象[9]。

1.6 超臨界流體技術

超臨界流體技術在微粒給藥系統應用中已被證明是一種可行的方法，如制備微米粒、納米粒、脂質體、包合物等，因而可用于制備DPI。在流體的臨界點以上，溶質的溶解度隨著壓力的較小變化而發生較大變化，含有溶質的超臨界流體（SCF）迅速減壓會引起高度的超飽和狀態而生成大量細微結晶。例如，胰島素溶于二甲基亞砜中并噴霧入結晶器中，然后不斷加入超臨界的二氧化碳，形成胰島素微粉，其中90%的微粉粒徑小于4μm，10%的微粉粒徑小于1μm，并仍然保持生物活性。

超臨界流體技術在顆粒和微球制備方面有如下優點：（1）使用的SCF二氧化碳安全、無毒、無污染；（2）生產過程溫和，適用于熱敏性、怕撞擊、易改變的生物活性藥物（如蛋白質和多肽類藥物的微粉化）；（3）生產條件易控，改變生產條件和控制藥物分子粒徑范圍。SCFT制備的藥物顆粒具有均勻、易控、結晶度高等多種優點，研究正日漸深入，應用前景十分廣闊[24]。

2 前景展望

肺部吸入劑型是歐盟最新草藥法規認可的3個給藥途徑之一（另兩種為口服和外用制劑），是一種有發展潛力的新型給藥途徑。相比于氣霧劑，干粉吸入制劑更有廣闊的應用前景，其受到各大制藥公司的重視，如市售產品治療哮喘的有效成分主要是具有抗炎作用的類固醇類皮質激素或β2受體拮抗劑。阿斯利康（AstraZeneca）公司和葛蘭素（Glaxo）公司分別推出了兼具這兩類成分的復方干粉吸入劑，使得對哮喘的治療更加有效。另外，干粉吸入劑的出現以及肺部藥物吸收、轉運機制的闡明，也為多肽蛋白質類藥物提供了一條給藥新途徑。當然，干粉吸入制劑也存在許多問題，尤其在中藥這方面研究甚少，只見少許報道[25]。雖然有多種不同的微粒制備技術，但是由于中藥化學成分復雜、藥效物質基礎和作用機理不明、缺乏中藥制劑的可吸入性和肺部安全性研究，以及缺乏有效的質量控制方法等，使得中藥在DPI領域的應用受到很大限制。這就要求制劑工作者要不斷地解決現存問題，繼續探索更為理想的DPI，造福于人類。