危重癥手足口病危險因素的病例對照研究

阮菁如，梁 英，黃佳峰，蘇成豪

20世紀90年代后期以來，手足口病（handfood－mouth disease，HFMD）在亞太地區許多國家和地區暴發流行，流行狀況呈上升趨勢，已成為危害兒童健康的重點傳染病之一［1－4］。我國于2008年5月起將手足口病例列為法定丙類傳染病進行報告管理。監測結果顯示，我國手足口病例多為5歲以下兒童，絕大多數病例臨床癥狀輕微，但由于近年來手足口并重癥病例報告例數明顯增加并出現死亡病例，嚴重危害嬰幼兒健康，因此，本病已成為當前我國重點防控的急性傳染病之一。為了探索手足口病重癥病例的發病危險因素，探尋手足口病重癥病例早期識別指標，便于在今后預防控制工作中采取針對性干預措施，降低手足口病重癥病例的發病風險，我們從廈門市手足口病定點醫院選取2010－2011年間收治的手足口病病例，開展病例對照研究。

1 材料與方法

1．1 調查對象 利用“中國疾病監測信息報告管理系統”，將福建省廈門市2010年1月1日至2011年12月31日期間所有實驗室診斷手足口病病例作為本次研究對象。手足口病病例、重癥病例及實驗室診斷病例定義等參見衛生部《手足口病診療指南（2010）版》［5］。

1．2 病例和對照的選取 將2010年1月l日至2011年12月31日廈門市手足口病定點醫院兒科診斷報告且居住在本市的所有手足口病重癥病例作為本次調查的病例。依據簡單隨機抽樣方法，從2010－2011年廈門市手足口病定點醫院兒科診斷報告且居住在本市的，并經實驗室確診腸道病毒、EV7l或CoxA16檢測任一項陽性的非重癥手足口病病例中按1∶2比例隨機抽取對照病例進行調查。

1．3 調查方法 設計標準化問卷，由經過統一培訓的調查員首先對重癥手足口病病例和普通手足口病病例進行流行病學調查，在取得患兒監護人的知情同意后，向患兒家長或親友詢問人口學情況、出生情況、發病和臨床經過、就醫情況等，并從“中國疾病監測信息報告管理系統”中調查患兒感染的病毒型別。

1．4 統計分析方法 所有調查表由Epidata3．1錄入數據庫，數據經雙人錄入核對后，采用SPSS16．0統計軟件作統計分析。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，兩組正態分布計量資料比較采用t檢驗。單因素分析有意義的指標，以及參考文獻［6－7］提及的可能的危險因素納入非條件Logistic回歸模型進行多因素分析。檢驗水準α＝0．05。

2 結 果

2．1 流行特征 2010－2011年廈門市共報告7 040例手足口病病例，分月病例報告顯示，4－7月是廈門市手足口病發病的高峰期（見圖1）。2010－2011年，全市共報告手足口病實驗室診斷病例1 379例，其中EV7l感染病例888例、CoxA16感染病例400例、其他腸道病毒感染病例91例。EV7l、CoxA16感染病例分別占實驗室診斷病例的64．39%和29．01%。1 379例實驗室診斷病例中，男875例，女504例，男女性別比為1．74∶1。年齡分布：0～、1～、2～、3～、4～歲組嬰幼兒各占總病例數的3．41%、20．52%、25．67%、22．70%、15．23%，顯示發病主要集中在5歲以下組（87．53%）。其中以1～3歲幼兒發病最多（68．89%）。散居兒童占53．01%，托幼兒占45．18%。

2．2 研究對象 2010年1月l日至2011年12月31日廈門市手足口病定點醫院兒科診斷報告且居住在本市的手足口病重癥病例共32例，有1例死亡，組成本研究的病例組31例，均獲得有效應答。考慮到對象的依從性，實際共抽取90例非重癥手足口病例，其中69例獲得有效應答，組成對照組。有應答的對照病例中，男50例，女19例；無應答的21例中男15例，女6例，性別差別無統計學意義（χ2＝0．009，P＝0．926）。對照組病例有應答的平均年齡3．1±1．6歲（最小5月齡，最大10歲），無應答的平均年齡2．8±1．1歲（最小11月齡，最大5歲），年齡差別無統計學意義（t＝0．802，P＝0．424）。

2．3 重癥手足口病病例與非重癥病例臨床特征比較 在觀察期內廈門市重癥手足口病病例32例，死亡1例。與對照相比，重癥手足口病病例的發熱更高（Ptrend＜0．001）、持續時間更長（Ptrend＜0．001），出疹部位更多，手、足部皮疹率更高，呼吸道癥狀（咳嗽）、神經系統癥狀（手足抖動、精神差）的比例也更高，差別均具有統計學意義（表1）。

2．4 影響手足口病患兒危重癥發生的危險因素

圖1 2010－2011年廈門市手足口病發病月分布Fig．1 Monthly distribution for incidence of hand，foot and mouth disease in Xiamen City，2010－2011

2．4．1 單因素分析 重癥患兒平均年齡2．4±1．3歲（最小6月齡，最大6歲），對照患兒平均年齡3．1±1．6歲（最小5月齡，最大10歲），重癥病例平均年齡低于非重癥病例（t＝2．202，P＝0．030）。兩組患兒性別比例無明顯差別（χ2＝0．764，P＝0．382）。對患兒一般情況就診經過、既往病史、就醫時間、病原學檢驗結果等因素進行單因素分析（表2），結果表明：（1）除重癥病例中分娩時有并發癥者較多（P＝0．028）外，重癥患兒和非重癥患兒在影響嬰幼兒一般健康狀況的常規指標上未見明顯差別（P＞0．05）；（2）重癥患兒的首次就診醫療機構的級別較低（P＜0．001），31名重癥患兒中有7名首次就診于個體診所，而對照69名非重癥患兒全部首次就診于縣市級醫院；（3）重癥患兒發病前一個月內大多有呼吸道病史（58%），明顯高于非重癥患兒（P＜0．001）；（4）重癥患兒首次就診時間明顯早于非重癥患兒（P＜0．001），提示重癥患兒起病急、重；（5）在明確病原的28例重癥患兒中，26例（93%）為EV71感染，比例明顯高于非重癥患兒（P＝0．002）。

2．4．2 多因素分析選取發病年齡、發病至首次就診時間間隔、發病前1個月內呼吸道病史、病毒型別4個因素為自變量（首次就診醫療機構類型、分娩時并發癥無法作回歸分析，故不引入），最終年齡、首次就診醫療機構類型、發病至首次就診時間間隔、發病前1個月內呼吸道病史、病毒型別的差別有統計學意義（P＜0．01）（表3）。

3 討 論

2008年安徽省阜陽地區暴發手足口病流行，造成近90名重癥病例，死亡數達22例［8］。近年來廈門市也有手足口病的重癥和死亡病例報告，因此掌握手足口病尤其是重癥病例的發病危險因素，并據此采取有針對性的防控措施，對降低該病重癥和死亡病例的發生極為重要。

引起手足口病的腸道病毒包括腸道病毒71型和柯薩奇A組病毒、埃可病毒的某些血清型。本研究結果顯示EV71感染是廈門市重癥手足口病的重要危險因素（P＜0．05），與亞太地區的相關研究報道一致［9－12］，表明 EV71疫苗的研發是有效防控重癥手足口病的當務之急。

表1 重癥與非重癥手足口病病例臨床特征比較Tab．1 Clinical features of severe and common HFMD cases

表2 調查對象相關危險因素指標定義及單因素分析Tab．2 Risk factors associated with investigated cases and of one－factor analysis

表3 重癥病例多因素分析結果Tab．3 Multivariate analysis of severe HFMD cases

單因素、多因素分析結果均顯示重癥患兒平均年齡低于對照患兒（P＜0．05），與韓國［7］的研究一致。重癥患兒的首次就診醫療機構的級別較低（P＜0．05），31名重癥患兒中有7名首次就診于個體診所，而對照69名非重癥患兒全部首次就診于縣市級醫院；提示早期就診于級別較低的醫療機構容易延誤病情。

本研究結果顯示81%（25／31）手足口病重癥患兒在1d之內即就醫，在單因素分析和多因素分析中均顯著早于非重癥患兒（P＜0．05）。在臨床表現上，重癥患兒的發熱更高、持續時間更長，出疹部位更多，手、足部皮疹率更高，呼吸道癥狀、神經系統癥狀（手足抖動、精神差）的比例也更高，差別均具有統計學意義（表1）。這些結果說明重癥患兒往往起病較急、較重，在臨床上一旦出現發病早期即來就診的病人需要特別留心。

從性別、是否母乳喂養、是否早產、是否低出生體重、是否自然分娩以及有無分娩時并發癥等指標來看，重癥患兒與非重癥患兒并無明顯差別，提示感染是否會導致重癥更多的是決定于外因而非宿主因素。然而，重癥患兒在發病前1個月內曾出現呼吸道疾病的比例明顯高于非重癥患兒（P＜0．05），多因素分析中 OR值為80．1（95%CI：7．2－889．8）。這一結果與上海學者的研究一致［13］。在呼吸道疾病基礎上感染腸道病毒是否會增加手足口病患者出現神經系統和心血管系統的嚴重并發癥，進而導致重癥病例發病風險的上升，需要進一步開展相關研究加以證明和闡述。

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