中醫藥預防與治療呼吸機相關性肺炎的研究進展*

韓 娟

（安徽省中醫院，安徽 合肥 230031）

呼吸機相關性肺炎（VAP）是機械通氣過程中最常見的，且是比較嚴重的并發癥之一，具有高發病率、高死亡率、高醫療費用的特點，是指應用機械通氣48h后和停用機械通氣拔除人工氣道48 h內發生的肺實質的感染性炎癥，患者在氣管插管時不存在肺炎，也無潛在肺炎，而在機械通氣后發生的醫源性細菌性感染，為常見病種之一，VAP的發生與侵入性操作及患者抵抗力下降等諸多因素有關，接受機械通氣的患者一旦發生肺炎，病死率達20%～50%，在抗生素治療不當的病例及多重耐藥菌感染的病例中其病死率達70%。臨床上在救治危重病的過程中，預防和（或）治療呼吸機相關性肺炎，對縮短機械通氣時間、降低病死率、縮短住院時間及費用，有著非常積極的作用。中藥煎劑有清熱化痰、抗菌、抗病毒、提高免疫力等作用，對VAP可以起到重要的治療作用。

1 國內外研究分析

VAP感染菌多為多重耐藥菌，是引起多器官功能衰竭及死亡的主要原因之一［1］，是影響患者預后的主要因素之一［2］。 一旦發生VAP，則易造成脫機困難，從而延長住院時間，增加住院費用，嚴重者甚至威脅患者生命，導致患者死亡。Cook［3］和Morehead 等［4］報道，VAP 的病死率為 20%～71%。 國內文獻報道，VAP發病率達 9%～70%，病死率高達 50%～69%［5］。 VAP患者大都多種廣譜抗菌藥物長期大劑量聯合使用，可改變正常菌群的寄生，使條件致病菌在氣道定植和耐藥出現，因此，VAP分離菌株具有更廣泛的耐藥性和更高的耐藥率。

2 VAP的病原學

VAP具有地方性和流行病的某些特點，其病原譜依地區不同而有一定差別，且與基礎疾病和先前抗生素治療、傳播途徑、病原菌的來源等因素有密切關系。隨著時間變遷，病原菌譜亦發生了許多變化，＞90%病原體是細菌，致病細菌越來越多的耐藥現象已成為世界關注的熱點［6］。許多資料表明，VAP患者感染病原菌以革蘭陰性桿菌為主［7］。田亞玲等［8］報道以肺炎克雷伯菌最為常見，而于進洪等［9］報道以鮑曼不動桿菌為最常見。嗜麥芽窄食單孢菌感染雖然不多，但對亞胺培南天然耐藥。目前，多重耐藥甚至泛耐藥的銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌在臨床上已不少見，引起高度重視。真菌感染比例也逐漸增加［10］，考慮有以下幾方面原因：（1）患者年齡、基礎疾病狀態、抵抗力低下、住院時間長導致的院內感染增加；（2）免疫抑制劑、激素等的應用，使機體抵抗力下降；（3）氣管插管等侵入性操作的施行使局部防御機制受損，使上呼吸道的病原菌易向下呼吸道蔓延；（4）廣譜抗生素的廣泛使用使耐藥的條件致病菌增殖占優勢，造成菌群失調，真菌的感染率上升［11］。

3 VAP的危險因素

引起VAP的相關危險因素主要有年齡大，自身狀況差，有慢性肺疾病者，長期臥床，意識喪失，有痰不易咯出，機械通氣時間長，上機前已使用抗生素，特別是廣譜抗菌素引致菌群失調，消化道細菌易位，長期使用H2受體阻斷劑和質子泵抑制劑，均可使胃pH值上升，而增加革蘭陽性菌繁殖的危險，使細菌逆行至口咽部進而進入下呼吸道導致感染［12］。其中，機械通氣時間長是醫院肺炎發生的主要危險因素，連續機械通氣者發生醫院內肺炎的危險性比未用機械通氣者高6～12倍。

4 VAP的發病機制

發生下呼吸道感染必須具備下列條件。（1）防御機制受損。在正常生理狀態下，氣道上皮細胞間纖維連接蛋白和氣道內I-gA具有防止細菌黏附在氣道表面的功能。在疾病狀態時，氣道具有保護性的纖維連接蛋白層被白細胞釋放的蛋白酶所破壞，上皮細胞表面的受體暴露，細菌極易吸附到上皮細胞上。氣管插管可直接損傷咽喉部，且跨越了咽喉部這一重要的屏障，使氣道的自然防御功能破壞。氣管插管削弱氣道纖毛清除系統和咳嗽機制，容易導致下呼吸道感染。插管本身可抑制吞咽活動，易使胃液反流；易并發鼻竇炎，增加下呼吸道吸入和感染機會。患者在各種嚴重疾病和創傷時影響全身的防御機制，一旦防御機制受損，則局部氣道的防御功能也將受影響，易致VAP。（2）定植于口咽部病原體的誤吸。VAP患者下呼吸道分泌物中分離到的菌株與發病前定植于該患者口咽部或胃腔的菌株的分子生物學特征具有同源性，提示前者來源于后者。造成口咽部革蘭陰性菌定植比例升高的因素很多，其中包括：嚴重的基礎疾病如糖尿病、缺氧、酸中毒、低血壓、氮質血癥等；先期抗生素的應用；胃-食管反流；應激等。正常情況下，口咽部上皮細胞表面能與革蘭陰性桿菌結合的受體被纖維連接素所覆蓋，使革蘭陰性桿菌無法定植。但是在應激的情況下，唾液中的蛋白水解酶活性增高，可清除上皮細胞表面的纖維連接素，使其受體暴露，使革蘭陰性桿菌的黏附、定植率增加。有研究發現，頰黏膜上皮細胞短暫暴露于胰蛋白酶，可使銅綠假單胞菌的黏附增加10倍［13］。（3）抑酸藥物的影響。為防止應激性潰瘍的發生，絕大多數呼吸機輔助呼吸患者使用了強效抑酸藥物，如奧美拉唑、西咪替丁等，削弱了胃酸對胃內細菌的殺滅作用，使腸道菌在胃內過度生長［14］，有利于細菌定植。臨床研究顯示，當胃液pH值＜4時，肺炎發生率為14%，而當胃液pH值>4時，70%將發展為肺炎。（4）胃食管反流。Heyland等［15］用放射性標志物硫化锝膠體標記胃內容物監測胃食管反流和肺對胃內容物的吸入，結果在33例患者中有29例發生了胃食管反流，有15例發生了肺的微誤吸。研究發現，50%情況下胃腔內分離到病原體早于下呼吸道分離到相同的病原體，提示病原體來自胃腔；80%的患者在出現VAP前胃十二指腸已有相同病原體定植［16］。另有研究表明，留置鼻胃管或經鼻胃管進行腸內營養是VAP的獨立危險因素，可能與胃管破壞食管抗反流機制造成上消化道定植菌移位入呼吸道有關［17］。（5）呼吸機管路。以每1000個機械通氣VAP的發生率（VAP/1000）來分析，7 d更換呼吸機管路（此管路不包括氣管插管）的患者要比1 d或2 d更換者VAP的發生率低。致病菌通過呼吸機管道內冷凝水、濕化器、被污染的吸痰管、氣管濕化溶液、氣管導管外呼吸道分泌物和侵襲性檢查，如纖維支氣管鏡等直接進入下呼吸道和肺部所致。近年來的研究發現，氣管插管患者聲門下導管球囊上方積液是細菌繁殖的重要場所。其中細菌數量可以高達108 CFU/mL。當定期將氣囊放氣時，這些感染性分泌物便很容易進入下呼吸道，引起肺部感染。（6）氣管導管內表面細菌生物被膜形成。由聚氯乙烯材料制成的氣管導管，細菌易在其表面黏附增殖，大量分泌胞外多糖形成細菌生物被膜。在抗生素殺滅肺部定植或感染的細菌以后，氣管導管的細菌生物被膜很可能成為肺部細菌再定植或感染病原體的重要來源，從而導致VAP病情反復和難以治愈。（7）院內交叉感染。病房空氣中致病菌多，濃度高，醫護人員無菌技術操作不嚴，不嚴格執行普通的感染控制措施，病房空氣消毒不徹底等很容易導致外源性VAP。許多患者之間的交叉傳染常通過醫護人員的手和病室空氣得以實現［18］。

5 VAP的治療

VAP的治療包括抗生素的使用、原發病的治療、導致VAP的危險因素的預防和治療、營養支持、免疫治療及加強護理等。早期正確的抗生素治療能夠使VAP患者的病死率至少下降一半。由于VAP的診斷非常困難，因此，在臨床高度懷疑VAP時，立即開始正確的經驗性抗生素治療。近年來隨著病原菌的變遷和多重耐藥菌株的出現，對VAP抗生素治療發生了一些新的變化和趨向。近年來臨床研究發現，VAP最初經驗性抗生素治療不足或不合理是影響預后的獨立危險因素。治療不足者病死率顯著高于治療足夠者。有研究表明：（1）VAP患者在獲得培養結果之前，早期足夠的抗生素治療可改善患者預后；（2）最初經驗性治療的抗生素其抗菌譜應選擇足以確保覆蓋所有可能致病菌，包括革蘭陰性菌和陽性菌（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌），以提高首次用藥成功率，有學者稱此為抗生素首次用藥效應；（3）由于臨床疑為VAP的危重患者事先常常用過抗生素治療，因此在獲得培養結果之前選用經驗性治療方案時應考慮細菌對先前抗生素耐藥的可能。應用聯合方案治療革蘭陰性細菌加萬古霉素以覆蓋耐甲氧西林金黃色葡萄球菌是最佳組合抗生素治療方案，培養結果回報后立即改用針對性的、敏感的、相對窄譜的抗生素治療。

6 中醫藥研究進展

由于VAP以多重耐藥菌感染為主，抗生素治療效果欠佳，死亡率高，某些特定致病菌如銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌和鮑曼不動桿菌所致的VAP死亡率極高，其中感染鮑曼不動桿菌死亡率高達34.6%［19］。面對這一嚴峻現狀，發揮中藥的治療優勢將成為重要課題。在人類面臨細菌耐藥性或抗生素不良反應不斷增加的嚴峻形勢下，中藥在感染性疾病中發揮重要作用。中草藥成分復雜，作用機理廣泛。據近年研究報道，其抑菌作用主要機理為干擾細胞壁合成；損傷胞漿膜；影響細胞蛋白合成；影響核酸合成，干擾遺傳密碼復制等。中藥在逆轉細菌、真菌等耐藥方面顯示出廣闊的應用前景。由于細菌屬于原核細胞，真菌細胞屬于真核細胞，尋找藥物僅對病原菌有毒性而不累及宿主細胞是困難的，真正能有效用于臨床的抗菌化學合成藥物極為有限，如萬古霉素、兩性霉素類因毒副作用較大等原因，不僅在臨床上的應用受到限制，而且很容易出現耐藥性，天然耐藥株不斷增加。因此，低毒高效的天然抗菌藥物極其重要，有研究［20］報道金銀花、忍冬藤、紫丁香、五倍子、白頭翁、地錦草、連翹、馬勃、板藍根、黃連、穿心蓮等11種中草藥對金黃色葡萄球菌、變形桿菌、肺炎球菌、綠膿桿菌、大腸埃希菌、傷寒桿菌、志賀氏痢疾桿菌、福氏痢疾桿菌、宋內氏痢疾桿菌、乙型溶血性鏈球菌、乙型副傷寒桿菌、白色念珠菌、新型隱球菌等13種菌株均有不同程度抑制作用；金銀花、忍冬藤、五倍子、地錦草、馬勃、黃連等對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、乙型溶血性鏈球菌有強抑制作用，抑菌效價在64～128之間；紫丁香、五倍子、黃連等對白色念珠菌、新型隱球菌有強抑制作用，抑菌的效價達到128；地錦草、馬勃對變形桿菌有強抑制作用，抑菌的效價達到128。許多中藥還能從多方面提高機體免疫功能，如清熱解毒類中藥對一些耐藥菌株有一定抑菌和降低耐藥性的作用，這無疑對患者的防治具有重要意義。還有研究表明［21］，益氣活血化痰中藥對治療VAP有良好療效。

7 結 語

近年來，雖然很多學者對VAP的診治和預防進行了深入研究，但調查發現VAP仍舊是ICU中威脅患者生命安全的主要“殺手”［22］。 C 反應蛋白（CRP）是機體組織受到各種損壞或炎癥刺激后肝臟產生的一種急性相蛋白，是反映機體炎癥狀態的敏感指標，主要受血液循環中TNF-α和IL-6的調節。IL-6是造成重癥患者產生不良預后的主要細胞因子。TNF-α主要由激活的巨噬細胞產生，釋放可引起內皮細胞功能紊亂，觸發凝血活性和纖維沉積［23］。上述免疫因子的變化能夠有效反映VAP患者基本免疫狀態。大量的實驗研究表明［24］，金銀花、連翹這一類清熱藥能夠抑制IL-6的生成或對抗其作用，金銀花甘寒，具有清熱解毒、疏散風熱等功效；連翹苦微寒，具有清熱解毒、消癰散結、疏散風熱之功效。二者相須為用既有清涼透瀉、清熱解毒的作用，又有芳香避穢的功效，在透解衛氣分邪毒的同時，兼顧了溫熱病邪多挾穢濁之氣的特點；余應喜等研究［25］證明中藥在輔助VAP綜合治療中，通過抑制過度的炎癥反應，部分恢復機體免疫功能，有助于減弱VAP后繼發多臟器功能損害，從而縮短機械通氣時間，改善VAP的預后。總之，要努力尋求中醫藥防治VAP精髓，中醫藥防治VAP，值得進一步深入探討與研究。

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