自噬的抑制和糖原合成酶激酶－3β的激活促進(jìn)tau蛋白聚集體形成

神經(jīng)纖維纏結(jié)(NFT)是阿爾茨海默病的特征性病理標(biāo)志。據(jù)報(bào)道糖原合成酶激酶－3β(GSK－3β)在tau蛋白形成NFT中起著重要作用，而自噬障礙可能有助于tau蛋白聚集體形成。最近，韓美科學(xué)家報(bào)道了他們針對(duì)GSK－3β介導(dǎo)的tau蛋白磷酸化在自噬降解中的作用的研究。他們分別將T4(野生型tau蛋白)、T4C3(由caspase－3在Asp421位點(diǎn)對(duì)tau蛋白切割成的片段)和T4－2EC(在Ser396/Ser404位點(diǎn)低磷酸化的tau蛋白)轉(zhuǎn)染至中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞，用激活的或被酶滅活的GSK－3β誘導(dǎo)磷酸化，用海藻糖(自噬激動(dòng)劑)和3－甲基腺嘌呤(自噬抑制劑)來(lái)促進(jìn)或抑制細(xì)胞的自噬活性。結(jié)果顯示，經(jīng)3－甲基腺嘌呤處理后，所有類(lèi)型的tau蛋白的聚集水平均增加，經(jīng)海藻糖處理后，所有類(lèi)型的tau蛋白的聚集水平均減少，提示tau蛋白自噬性降解現(xiàn)象的存在。比較不同類(lèi)型tau蛋白的自噬降解效應(yīng)，發(fā)現(xiàn)T4C3和T4－2EC較野生型T4 tau蛋白產(chǎn)生更多的寡聚物。在存在自噬抑制劑3－甲基腺嘌呤的條件下，活化GSK－3β導(dǎo)致不溶性的tau蛋白聚集物明顯增多。上述結(jié)果說(shuō)明，抑制自噬過(guò)程會(huì)導(dǎo)致tau蛋白聚集。由GSK－4介導(dǎo)的野生型tau蛋白的磷酸化可顯著干擾tau蛋白的自噬降解過(guò)程。GSK－3β介導(dǎo)的磷酸化作用和對(duì)自噬的抑制在tau蛋白聚集體形成中起著重要作用。