PI3K與動脈粥樣硬化的關系

宋麗 王玉玲 蘇琦 石鑫 程熠 鄭楊

(吉林大學白求恩第一醫院心血管診治中心，吉林 長春 130021)

動脈粥樣硬化是老年人常見病和多發病，涉及多種細胞、多種分子的參與。血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、單核細胞、巨噬細胞和血小板等是動脈粥樣硬化的細胞生物學基礎〔1，2〕。磷酯酰肌醇激酶(PI3K)家族在上述細胞中表達呈現出種類和亞型的差異，是細胞調節具第二信使特征脂類衍生物生成的重要催化酶，直接影響動脈粥樣硬化的發生發展〔3，4〕。深入闡釋PI3K的調控機制是預防和治療動脈粥樣硬化的前提。本文就PI3K的結構與功能、PI3K在動脈粥樣硬化發生發展中發揮的作用進行綜述。

1 PI3K的結構和功能

PI3K家族是調控磷脂代謝途徑以及磷脂源信使分子產生的重要催化酶系。它能特異性地向磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol，PI)3位羥基，轉移ATP的磷酸基團，使PI磷酸化成肌醇脂類物質。PI3K根據結構、功能和底物的專一性的不同分為3類，其中對I型PI3K研究得較多，而Ⅱ型和Ⅲ型PI3K研究得較少。

1.1 I型PI3K I型PI3K調節磷脂酰肌醇-3-磷酸(Phosphatidylinositol 3-phosphate，(PI(3)P))、磷脂酰肌醇-4-磷酸(phosphatidylinositol-4-phosphate，PI4P)和磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸(phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate，PIP2)的生成。它是由一個催化亞基和一個調節亞基組成的異二聚體，它又可進一步分為IA和IB亞型。IA型PI3K異二聚體由一個p110催化亞基和一個p85調節亞基組成;p110催化亞基又進一步分為:p110α、p110β和 p110δ變異型，p85調節亞基又可分為 p85α、p55α、p50α、p85β、p55γ 變異型。IB型 PI3K 異二聚體由一個p101調節亞基和一個p110γ催化亞基構成。研究發現:p110α，p110β在所有細胞中都表達，p110δ主要在白細胞中表達。

PI3K與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，以及PI3K的p110亞基與Ras直接結合，都可使其構象改變而激活〔5〕。PI3K激活催化產生PIP3，PIP3與具有PH結構域的磷脂酰肌醇依賴的激酶-1(phosphoinositide dependent kinase-1，PDK1)和蛋白激酶 B(protein kinase B，Akt)結合，PDK1磷酸化Akt的Thr308，使Akt轉位于細胞膜，進一步催化下游分子〔6，7〕。

1.2 Ⅱ型PI3K Ⅱ型PI3K的特點是沒有調節亞基，僅有催化亞基，其羧基末端的C2結構域缺少關鍵的天冬氨酸殘基，Ca2+難以與PI3K結合，因此Ⅱ型PI3K以一種不依賴Ca2+的方式黏著結合胞膜脂類分子。Ⅱ型PI3K的催化亞基包括3個亞單位(C2α、C2β、C2γ)，它能催化 PI生成產物 PI-3-磷酸(Phosphatidylinositol-3-phosphate，PI(3)P) 和 PI-3，4-二磷酸(Phosphatidylinositol-3-phosphate，PI(3，4)P2)。C2α 和 C2β 在整個機體都表達，而C2γ只在肝臟細胞中表達。

1.3 Ⅲ型PI3K Ⅲ型PI3K結構與I型相似，是由一個催化亞基(Vps34)和一個調節亞基(Vps15/p150)構成的異二聚體。Ⅲ型PI3K只催化PI產生PI(3)P，參與蛋白質和囊泡的投送。另有研究表明:Ⅲ型PI3K對免疫細胞行使功能起著重要作用〔8，9〕。

2 PI3K在動脈粥樣硬化的發生發展過程中的作用環節

具有第二信使特征的脂類衍生物是血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、血小板等動脈粥樣硬化相關細胞的重要調控分子，PI3K是催化第二信使特征脂類衍生物生成的重要調控酶。

2.1 PI3K通過影響血管內皮細胞影響動脈粥樣硬化發展血管內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化形成的初始步驟。多種受體信號都可經PI3K-Akt信號通路轉導，PI3K-Akt信號通路的調控直接影響動脈粥樣硬化病理進程。研究發現:激活PI3K/Akt信號途徑，可以抑制血管內皮細胞中組織因子的表達;血管內皮生長因子(VEGF)/PI3K/Akt信號通路的激活，能夠降低血管內皮細胞的凋亡〔10，11〕。

PI3Kγ和PI3Kδ相互合作調節內皮細胞的功能。血管內皮細胞PI3Kγ和PI3Kδ是調控E-選擇素(E-selectin)依賴的嗜中性粒細胞與內皮相互作用的重要因素，PI3Kγ和PI3Kδ并非影響E-選擇素蛋白表達，而是影響其分布和功能。內皮細胞PI3Kγ激活或PI3Kδ缺陷，可以顯著削弱嗜中性粒細胞的黏附;與之相比，中性粒細胞對PI3Kγ和PI3Kδ同時缺陷的內皮細胞的黏附程度則要低一些〔12，13〕。

2.2 PI3K通過調節血管平滑肌細胞增殖、遷移及細胞凋亡影響動脈粥樣硬化 人類血管平滑肌細胞異常增殖和遷移導致動脈內膜的增厚，是動脈粥樣硬化發展過程中的重要階段〔14〕。PI3K通過調節血管平滑肌細胞增殖、遷移及細胞凋亡影響動脈粥樣硬化，抑制PI3K活性可抑制血管平滑肌細胞的遷移〔15，16〕。血 小 板 源 生 長 因 子 (platelet-derived growth factor，PDGF)在血管平滑肌細胞從收縮狀態到增殖狀態的表型切換上起主要作用;研究發現:PDGF誘導的血管平滑肌細胞增殖，與PI3K活性減弱相關〔17〕。可溶性N-黏鈣素(Soluble N-Cadherin，SNC)是一種細胞黏著分子，它通過減弱血管平滑肌細胞凋亡抑制斑塊不穩定性，從而為動脈粥樣硬化帶來有益的一面，而PI3K是 SNC作用途徑的重要一環〔18，19〕。

2.3 PI3K通過影響單核細胞和巨噬細胞來影響動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化的特征是單核細胞穿過內皮的單層細胞進入到了內膜，并在內膜增殖，轉化為巨噬細胞，巨噬細胞吞噬脂質后形成泡沫細胞〔20〕。PI3K/Akt信號轉導途徑是單核細胞促動脈粥樣硬化的分子基礎，PI3K抑制劑LY294002抑制了泡沫細胞的形成〔21，22〕。血管生成素Ⅰ(Angiopoietin-Ⅰ，Ang-Ⅰ) 誘導單核細胞的趨化作用，進而促進動脈粥樣硬化的發展，PI3K在這一過程是不可或缺的環節〔23〕。缺乏PI3Kγ的巨噬細胞不能對趨化因子的刺激產生足夠的遷移〔24〕。

2.4 PI3K通過影響血小板來影響動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化斑塊的破裂，引發血小板聚集，進而導致心梗的發生〔25〕。I型 PI3K(PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ)在血小板中表達，PI3Kβ 對 GPⅡb/Ⅲa的形成和穩定性至關重要，PI3K可以降低血小板的黏附〔25，26〕。半乳糖凝集素(galectins，Gals)是動脈粥樣硬化的介質之一，免疫蛋白印記和血細胞計數展示出血小板不僅包含Gal-8，還在凝血酶激活后暴露Gal-8，Gal-8將特異性的多聚糖結合在血小板膜上，并且引發擴散、鈣轉移和纖維蛋白原黏連，而PI3K參與Gal-8信號途徑對血小板的激活引發的血栓形成、炎癥反應〔27〕。

3 PI3K通過參與炎癥反應影響動脈粥樣硬化的發生發展

3.1 PI3K與炎癥免疫 樹突細胞能夠將免疫應答介入到細胞中，并且能夠啟動炎癥免疫。阿托伐他汀能夠減弱樹突細胞啟動的炎癥免疫，PI3K抑制劑則能夠加強上述的阿托伐他汀對樹突細胞啟動的炎癥免疫的減弱作用〔28〕，從而使免疫炎癥反應減弱，減輕動脈粥樣硬化。PI3K抑制劑間接減弱免疫炎癥反應說明了PI3K能夠加強免疫炎癥反應，具有促進動脈粥樣硬化的作用。

3.2 PI3K與趨化因子 動脈粥樣硬化是一個慢性炎癥過程。趨化因子通過細胞內的信號途徑激活炎癥細胞，進而引起與動脈粥樣硬化相關的炎癥反應。巨噬細胞中的PI3K被氧化低密度脂蛋白、炎癥趨化因子和血管緊張素Ⅱ所激活。Chang等研究發現在缺乏PI3K的p110γ巨噬細胞中，炎癥細胞的激活明顯減弱或者消失。Chang等進一步證明，缺乏載脂蛋白 E(ApoE)，同時也缺乏p110γ的老鼠，盡管IA類型的PI3K存在，但是檢測不到PI3K的激活。此外，ApoE-/-p110γ－/-老鼠的斑塊比ApoE-/-p110γ+/+或ApoE-/-p110γ+/-老鼠的斑塊明顯是減小的，其中包括各個年齡段的老鼠〔29〕。因此，在趨化因子通過細胞內的信號途徑激活炎癥細胞過程中，PI3K的作用是不可或缺的。

3.3 PI3K 與 KLF2 Krüppel樣鋅指轉錄因子(Krüppel-like transcription factors，KLF2)是一個重要的抗血管內皮炎癥和血栓形成的介質。PI3K是KLF2作用環節中的重要一環。KLF2受剪應力的影響，高剪應力使KLF2增加，從而抑制血管內皮炎癥的發生和血栓的形成，進一步減輕動脈粥樣硬化。PI3K抑制劑LY294002增加了KLF2mRNA穩定性，從而使KLF2表達增加，KLF2增加后抑制血管內皮炎癥的發生和血栓的形成，減輕動脈粥樣硬化〔30〕。

4 小結與展望

綜上所述，PI3K以及與其密切相關的PI3K/Akt信號通路在動脈粥樣硬化發生發展中起著至關重要的作用。動脈粥樣硬化是老年人常見病和多發病，進一步深入研究PI3K和PI3K/Akt通路調節機制，將為老年患者動脈粥樣硬化的預防和治療奠定基礎。

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