腰痛寧膠囊治療腰腿痛、腰肌勞損和風濕性關節炎臨床研究的Meta分析

倪力軍，張強祖，朱立中，張立國*

(1.華東理工大學化學與分子工程學院，上海200237;2.中成藥編輯部，上海200002)

腰腿痛、風濕性關節炎及腰肌勞損是風濕骨病中的常見病癥，在中老年人中發病率較高。目前國內外無特效療法。腰痛寧膠囊作為治療風濕骨病的傳統中藥，在風濕骨類疾病的治療中得到廣泛應用，年銷售額逾2億元，是風濕骨病的大中藥品種。近年來，以研究證據為決策依據的循證理念逐漸滲透到醫學研究實踐的眾多領域。Meta分析作為循證醫學合理配置資源和提高資源有限使用效率最有效的工具［1］，將若干個研究結果合并進行統計學分析［2-3］，成為循證醫學研究、文獻統計分析中的重要工具，在醫學研究文獻的統計和分析中得到了廣泛重視與應用。本研究對腰痛寧膠囊在腰腿痛、風濕性關節炎等疾病治療的療效進行Meta分析，對其臨床療效進行系統評價和總結。

1 資料與方法

1.1 研究對象腰痛寧膠囊治療腰腿痛、腰肌勞損、風濕性關節炎等疾病隨機對照試驗(Randomized controlled trials，RCT)或臨床對照試驗(Controlled clinical trial，CCT)的相關文獻。

1.2 資料檢索文獻檢索根據國際循證醫學中心/Cochrane協作網工作手冊［4］標準，采用計算機和手工相結合的方法進行檢索。計算機庫檢索的數據庫包括Cochrane圖書館中系統評價資料庫、Cochrane臨床對照試驗中心注冊庫、中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普數據庫以及美國醫學索引Medline、荷蘭醫學文摘EMBase，所有數據庫均檢索至2011年6月。中文檢索詞包括:腰痛寧、腰腿痛、風濕性關節炎和腰肌勞損等，英文檢索詞包括:Yaotongning Capsule、lumbocrural pain、rheumatoid arthritis和lumbar muscle strain。

1.3 文獻納入標準與排除標準

1.3.1 文獻納入標準:①為隨機臨床試驗或臨床對照試驗，無論是否采用盲法;②以公認的標準診斷為腰腿痛、風濕性關節炎、腰肌勞損;③滿足Meta分析需至少兩篇對照治療相同且為同種資料類型。

1.3.2 排除標準:①非對照的臨床試驗;②無明確診斷標準，沒有療效指標或無法判斷療效;③臨床數據重復報道。

1.4 文獻質量評價納入研究的方法學質量采用改良后Jadad量表［5-6］進行評價，評價納入文獻質量，主要評價項目有:①隨機方法是否正確;②隨機分配方案是否隱藏;③是否采用盲法;④是否有撤出與退出等。記分為1～7分(1～3分為低質量，4～7分為高質量)。

1.5 統計學分析采用Cochrane協作網提供的Review manager 5.1軟件進行Meta分析，療效分析統計量采用比值比(odds ratio，OR)和可信區間(95%confidence interval，95%CI)。首先分析各納入研究的臨床異質性，然后采用卡方檢驗分析其統計學異質性。P＞0.05時可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型進行分析;當P＜0.05，且I2＞50%時，分析異質性產生的原因，并可做以下處理:①亞組分析，如按照不同設計方案，研究質量高低，發表年代等進行亞組分析。②選用隨機效應模型及混合效應模型，控制混雜因素，降低異質性程度;若個體研究資料比較完整，還可考慮Meta回歸分析。③若異質性過大，則應放棄Meta分析，只可進行描述性分析。此外，根據漏斗圖對發布數據是否存在偏倚進行討論。

2 結果

2.1 檢索結果與質量評價

2.1.1 納入研究的一般情況依上述檢索方法，經過閱讀文獻標題、摘要及全文，排除未設立對照組的臨床總結，最終有16篇文獻入選進入Meta分析［7-22］，見表1。16個臨床試驗，共計3 414例患者，腰痛寧膠囊組1 972例，其它療法組1 442例。2.1.2納入研究的方法學質量評價16篇納入文獻中，3篇為高質量，Jadad量表評分均為4，其余為低質量，見表2。1篇文獻中未清楚交代報告基線［9］。有6篇文獻使用了正確的隨機方法［9，13，15-17，21］，其余各篇或隨機方法不明或隨機方法錯誤。1篇文獻描述了分配隱藏［7］，其余均未描述。4篇文獻使用盲法［7，15-17］，其中兩篇詳細描述盲法［5，16］，其余研究均未使用盲法。所有納入臨床文獻都沒有提及脫失或退出。只有1篇文獻(張晨彬2002［8］)中提到隨訪半年。有4篇文獻報道了安全性和不良性反應［13-15，18］。

2.2 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛的Meta分析

2.2.1 對腰腿痛的Meta分析森林圖解讀Meta分析森林圖見圖1。納入的8篇文獻共收集2 026個病例，腰痛寧膠囊組總病例數1 249例，有效病例數1 140例;其它療法總病例數777例，有效病例數584例。8篇文獻均報道了總有效率。各研究療效OR值經異質性檢驗χ2=31.23，自由度df為8，異質性檢驗P=0.000 1＜0.05，I2＞50%，研究間的異質性大，在效應方向不一致。進行敏感性分析和亞組分析討論異質性來源。

2.2.2 敏感性分析逐一排除各項研究，排除后重新進行Meta分析的結果與未排除前的結果比較，發現在沒有納入“周友武2009［14］”該項研究的情況下，Meta分析的異質性檢驗P=0.26＞0.05，I2=23%＜50%，表明此時各項研究在統計學上同質，可采用固定效應模型。其Meta分析森林圖見圖2。結果顯示，兩組總有效率在統計學上有顯著性差異(OR=0.26，95%CI=0.20～0.34，Z=9.11，P＜0.000 01)。各項研究的異質性在于納入了“周友武2009［14］”該項研究。敏感性分析前后分析合并統計量沒有發生多大變化，都得出腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優于其它療法，只是敏感性分析前的合并統計量沒有統計學意義。

表1 納入Meta分析的臨床研究資料Tab.1 General information of clinical researches included in Meta-analysis

表2 表2納入RCT方法學質量評價Tab.2 Quality assessment of RCTs'Methodology included

圖1 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for lumbocrural pain

圖2 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析森林圖(敏感性分析)Fig.2 Forest plot of total rates for lumbocrural pain(sensitivity analysis)

2.2.3 亞組分析根據腰痛寧膠囊作為試驗組和對照組來分組，查看各研究間的異質性。除了“吳笑春2003［13］”和“周友武2009［14］”兩項，其它文獻中腰痛寧膠囊都作為試驗組，“吳笑春2003［13］”和“周友武2009［14］”兩項作為一組，其它研究項作為一組。亞組分析后的腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta-分析森林圖見圖3。在實驗組:Meta分析的異質性檢驗P=0.22＞0.05，I2=27%＜50%，表明各項研究在統計學上同質，可采用固定效應模型，結果顯示，兩組總有效率在統計學上有顯著性差異(OR=0.25，95%CI=0.20～0.33，Z=8.20，P＜0.000 01)，腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優于其它療法。在對照組:Meta分析的異質性檢驗P=0.18＞0.05，I2=44%＜50%，表明各項研究在統計學上同質，可采用固定效應模型，結果顯示，兩組總有效率在統計學上有顯著性差異(OR=5.50，95%CI=1.53～19.77，Z=2.61，P=0.009)，腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效劣于其它療法。兩個亞組的Meta分析結論完全相反。可以判斷異質性來源可能是臨床研究上腰痛寧膠囊被用作實驗藥和對照用藥所引起的。

圖3 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析森林圖(亞組分析)Fig.3 Forest plot of total rates for lumbocrural pain(subgroup analysiss)

2.2.4 發表偏倚分析對納入研究進行漏斗圖分析，結果見圖4。

圖4 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰腿痛總有效率的Meta分析漏斗圖Fig.4 Funnel plot of total rates for lumbocrural pain

從圖4可知以漏斗圖中間豎直的虛線為中心，納入的研究分布對稱性較差，提示存在較大的發布偏倚。

2.3 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損的Meta分析

2.3.1 對腰肌勞損的Meta分析森林圖解讀Meta-分析森林圖見圖5。納入5篇文獻共收集1 145例，其中腰痛寧膠囊組總病例數570例、有效病例數514例;其它療法總病例數575例、有效病例數517例。各研究療效OR值經異質性檢驗χ2=71.60，自由度df為4，異質性檢驗P＜0.000 01，I2=94%＞70%，說明各研究間異質性太大，不宜進行Meta分析，只能進行一般性描述。

圖5 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損總有效率的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for lumbar muscle strain

2.3.2 敏感性分析5篇文獻不論納入哪4篇，P＜0.05，再次證實了5項研究異質。

2.3.3 發表偏倚分析對納入研究進行漏斗圖分析，結果見圖6。圖6表明腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損總有效率的Meta分析漏斗圖分布不對稱，提示存在較大的發表偏倚。

圖6 腰痛寧膠囊與其它療法比較對腰肌勞損總有效率的Meta分析漏斗圖Fig.6 Funnel plot of total rates for lumbar muscle strain

2.4 腰痛寧膠囊與其它療法比較對風濕性關節炎的Meta分析

2.4.1 對風濕性關節炎的Meta分析森林圖解讀Meta-分析森林圖見圖7。納入的3篇文獻共收集243例，其中腰痛寧膠囊組總病例數153例、有效病例數148例;其它療法總病例數90例、有效病例數52例。各研究療效OR值經異質性檢驗χ2=0.39，自由度df為2，異質性檢驗P=0.82＞0.05，表明各項研究在統計學上同質，可采用固定效應模型。結果顯示，兩組總有效率在統計學上有顯著性差異(OR=0.14，95%CI=0.08～0.27，Z=5.95，P＜0.000 01)。說明腰痛寧膠囊用于風濕性關節炎治療療效優于其他療法。

圖7 腰痛寧膠囊與其它療法比較對風濕性關切炎總有效率的Meta分析森林圖Fig.7 Forest plot of total rates of Yaotongning Capsules and others for rheumatiod arthritis

2.4.2 敏感性分析逐一排除各項研究，排除后重新進行Meta分析的結果與未排除前的結果比較，改變不明顯，說明腰痛寧膠囊與其它療法比較對風濕性關節炎總有效率的Meta分析結果穩定、可靠。

2.4.3 發表偏倚分析對納入的3篇研究結果進行漏斗圖分析，由圖8可知，腰痛寧膠囊與其它療法比較對風濕性關節炎總有效率的Meta分析漏斗圖分布不完全對稱，提示存在發布偏倚的可能。

3 討論

圖8 腰痛寧膠囊與其它療法比較對風濕性關節炎總有效率的Meta分析漏斗圖Fig.8 Funnel plot of total rates for rheumatoid arthritis

循證醫學的Meta分析是匯總多個相似研究的結果，并分析評價其合并統計量的一系列過程。因為統計學上是否有意義取決于研究樣本的大小，所以臨床研究結論常常不一致，Meta分析通過對多個小樣本研究結果的綜合，增大樣本量，提高估計精度，得出一個既定性又定量的新結論。本研究應用Meta分析，綜合評價腰痛寧膠囊與其它療法在腰腿痛、腰肌勞損、風濕性關節炎的臨床療效，腰腿痛的臨床研究納入8篇文獻(其中2篇腰痛寧作為對照組，其余為實驗組)，腰痛寧膠囊與其它療法的總樣本數之比為1 249/777;腰肌勞損的臨床研究納入文獻為5篇(腰痛寧膠囊均為對照組)，腰痛寧膠囊與其它療法的總樣本數之比為570/575;風濕性關節炎的臨床研究納入文獻為3篇(腰痛寧膠囊均為實驗組)，腰痛寧膠囊與其它療法的總樣本數之比為153/90。

本Meta分析所納入的16個研究均有明確的診斷標準;除一篇文獻外，其余各個研究都對患者年齡、性別、病情、病程等一般情況都進行了基線比較，基線均良好。但是所有納入文獻總體研究質量比較低，只有3篇文獻為高質量，其Jadad量表評分均為4，剩下文獻質量較低，評分＜3。除一篇文獻外，各個研究都未提到分配隱藏及意向性治療分析，缺乏超過3個月的較長期隨訪。所有納入臨床文獻都沒有提及患者的脫失或退出。

在亞組實驗組中腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優于其它療法，而在亞組對照組中腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效劣于其它療法。合并兩個亞組的Meta分析結果是腰痛寧膠囊治療腰腿痛的療效優于其它療法，說明腰痛寧膠囊較其它療法可以提高腰腿痛治療的療效。敏感性和亞組分析顯示，腰腿痛的Meta分析異質性由腰痛寧膠囊在臨床試驗中作為實驗藥和對照藥所引起。在各個亞組中，敏感性分析顯示剔除單個樣本后對分析結果沒有什么影響。異質性來源說明，腰痛寧膠囊在對照組中的療效與在實驗組中療效有顯著性差異。為什么存在這樣的差異，則需要更多高質量的隨機臨床資料來進行下一步驗證。由于本Meta分析納入的隨機臨床研究資料及總體樣本量偏小，導致最終論證強度受到一定程度的限制。

綜上所述，臨床研究應該嚴格遵守隨機臨床研究的標準，擴大樣本量，按照科學的隨機分組方法、對隨機方案進行隱藏、盡可能采用盲法，對患者進行長期隨訪，并采用意向性治療分析。報道臨床研究過程中安全性和不良性反應，提高臨床研究文獻的質量。

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