中成藥說明書中“藥物警戒”內容的問題分析及建議

趙海平，廖正根，羅云，張婧，宋民憲，楊明(江西中醫學院現代中藥制劑教育部重點實驗室，江西南昌330004)

“藥物警戒”是國際通用名詞，包括藥品不良反應等內容在內的藥品安全性信息，是臨床安全合理用藥的基礎。藥品說明書則是指導醫生、藥師或患者合理使用中成藥最重要的依據。西藥說明書中有關“藥物警戒”的信息描述詳盡，藥理毒理及相互作用等信息比較全面，而這些至關重要的安全性信息，在中成藥說明書中卻相對偏少［1-3］。

目前，中成藥與其它藥物的聯合應用是一種必然趨勢，而就藥物聯合應用后的有效性而言，藥物間相互作用的安全性問題卻未引起足夠的重視。為了保障中成藥臨床的安全合理應用，促進其說明書中“藥物警戒”內容的規范化表述，筆者對中成藥存在的藥物相互作用該問題進行了初步分析。

1 中成藥說明書中藥物相互作用概述、存在問題及原因

1.1 中成藥說明書中有關藥物相互作用的內容概述針對目前市售中成藥說明書中有關藥物相互作用的表述內容，可以從聯用對象和聯用目的兩個方面進行如下歸納。

1.1.1 從聯用對象可分為

(1)聯用對象為其他中藥或中成藥的，如:白及膏/顆粒/糖漿→“不宜與烏頭類藥材同用”，人參固本口服液→“不宜同時服用黎蘆、五靈脂、皂莢或其制劑”，羚翹解毒口服液→“不宜同時服用滋補性中成藥”，小兒清咽沖劑→“可加服藿香正氣丸或六一散”，冠心生脈口服液→“可加服少量清火藥”，二仙丸→“宜與和合丸合用”。

(2)聯用對象為西藥的，如:盾葉冠心寧片→“急性發作時，可加服硝酸甘油片”，尿毒清顆粒→“可與對腎功能無損害的抗生素、化學藥降壓、利尿、抗酸、降尿酸藥并用”，福壽草片→“不宜與洋地黃類藥物或鈣劑同用”，珠芽蓼止瀉膠囊→“不宜與乳酶生配伍使用”。

(3)聯用對象沒有明確是中藥或西藥的，如:康萊特注射液、野菊花注射液、丹紅滴注液、丹香葡萄糖滴注液及丹參滴注液→“不可與其他藥物合用/同一容器內使用”，沙棘片→“本品不宜與堿性藥物同時服用”，益中生血片、新血寶膠囊、疏清顆粒、健脾生血顆粒、健脾生血顆片→“勿與含鞣酸類藥物合用”，甘芍消渴片→“有急性感染或酮癥酸中毒者不宜單獨使用本品”。

1.1.2 從聯用目的可分為

(1)避免聯用后減弱療效或產生毒性。如:上述的“不宜同時服用滋補性中成藥”，“不宜與乳酶生配伍使用”，“不宜與堿性藥物同時服用”，“勿與含鞣酸類藥物合用”，“不宜與烏頭類藥材同用”，“不宜與洋地黃類藥物或鈣劑同用”，“不可與其他藥物合用/同一容器內使用”等，都提示聯用不當會減弱療效或產生毒性。

(2)通過聯用增強療效。如:“可加服藿香正氣丸或六一散”，“可加服少量清火藥”，“宜與和合丸合用”，“急性發作時，可加服硝酸甘油片”，“有急性感染或酮癥酸中毒者不宜單獨使用本品”，“可與對腎功能無損害的抗生素、化學藥降壓、利尿、抗酸、降尿酸藥并用”等，都是提示通過聯用可以增強療效。

1.2 中成藥說明書中有關藥物相互作用部分存在的問題

1.2.1 沒有藥物相互作用表述內容的品種占整體比例偏高

在2010年版《中國藥典》第一部中，共收載1062種中成藥成方制劑和單味制劑。其中沒有藥物警戒表述的有600種，占56.50%，有相對明確藥物警戒內容的僅見于健脾生血片、新血寶膠囊、注射用雙黃連及燈盞細辛注射液等少數幾種，其余大多數只提到“禁用”、“忌用”、“慎用”或“忌食油膩、辛辣食物”、“某病慎用”之類，非常簡單。進而筆者針對《新編國家中成藥(2011版)》［4］搜集的7260個常用品種統計分析發現，其中有關藥物相互作用的表述大多通過“注意事項”體現，并且簡單局限在傳統的藥物禁忌范圍，具有現代研究內容的表述為數甚少。其中明確提到有關藥物相互作用安全性的品種也只有91個，僅占收錄總數的1.25%。雖然傳統認為中藥安全性較強，但相對其臨床諸多不良反應報道及品種數量龐大的現實而言，針對藥物相互作用安全性的重視程度卻顯得“令人失望”。

1.2.2 藥物相互作用的表述內容過于籠統西藥說明書中有關“藥物相互作用”部分單獨列出，雖顯得“長篇累牘”，內容卻全面詳盡，嚴謹客觀，臨床指導作用為大家所公認，如布洛芬緩釋膠囊說明書中該部分內容列有10項:①與其他非甾體抗炎藥同用時增加胃腸道副作用，并有致潰瘍的危險。長期與對乙酰氨基酚同用時可增加對腎臟的毒副作用。②與阿司匹林或其他水楊酸類藥物同用時，藥效不增強，而胃腸道不良反應及出血傾向發生率增高。③與肝素、雙香豆素等抗凝藥及血小板聚集抑制藥同用時有增加出血的危險。④與呋塞米同用時，后者的排鈉和降壓作用減弱。⑤與維拉帕米、硝苯啶同用時，本品的血藥濃度增高。⑥本品可增高地高辛的血濃度，同用時須注意調整地高辛的劑量。⑦本品可增強抗糖尿病藥(包括口服降糖藥)的作用。⑧本品與抗高血壓藥同用時可影響后者的降壓效果。⑨丙磺舒可降低本品的排泄，增加血藥濃度，從而增加毒性，故同用時宜減少本品劑量。⑩本品可降低甲氨蝶呤的排泄，增高其血濃度，甚至可達中毒水平，故本品不應與中或大劑量甲氨蝶呤同用。同樣，鹽酸環丙沙星片的說明書里分別從尿堿化藥、含鋁或鎂的制酸藥、茶堿類、環孢素、抗凝藥華法林、丙磺舒、咖啡因、去羥肌苷藥等多個方面闡述了聯合應用的基本情況［5-6］。

然而，相對西藥而言，該內容僅在中成藥說明書的“注意事項”中部分有所體現，且多數只提示能否聯用，具體的作用機理表述甚少。就是一些現代的中藥注射制劑也多以“不宜與其它藥物同用”、“不宜與其它注射液配伍應用”等語言表述。究竟“其它藥物”是什么藥物?是任何藥物?還是特指哪幾類藥物(又有誰能說得清)?與單獨使用又有多大區別?如此表述則顯得過于籠統，給人一種不嚴謹、不科學，甚至推卸責任的感覺，難以準確指導臨床安全合理用藥。

1.2.3 聯用處方間的配伍禁忌缺失藥物說明書是醫生、藥師與患者用藥參閱的主要依據。在中藥遣藥處方時，“十八反”、“十九畏”是尤其要注意避免配伍內容，單一處方時一般都會被重視。然而，臨床疾病復雜多變，一個中成藥不能滿足所有證候時，就會聯用其它湯劑或中成藥(包括現代的中藥注射劑)。如此不同處方的單味藥之間就可能發生“十八反”、“十九畏”的配伍禁忌，其聯合應用的安全性如何?是否需要在說明書“注意事項”(或“藥物相互作用”)的表述中體現?如:含有烏頭類成分的益心丸、活心丸、參附強心丸等，以及含有瓜蔞的解心痛片、舒心寧口服液、瓜蔞皮注射液、心無憂片等等，都可以用以治療胸痛、胸痹等疾病。但是其分別含有的烏頭與瓜蔞就屬于“十八反”的配伍禁忌。在病情所需或患者自行應用的情況下，兩類藥物同時作用于同一機體，就會存在潛在的安全性風險。而臨床上諸如此類的問題又不在少數，聯用處方間的配伍禁忌是否需要在說明書中加以表述，值得深入分析與研究。

1.2.4 中西藥復方制劑的藥物聯用表述部分缺失中西藥復方制劑是我國獨創的一種藥品，它有機地結合了中、西藥的精華，比單純的純中藥或純西藥制劑更有效，同時安全性問題也更復雜［7］。如:不同程度含有安乃近、對乙酰氨基酚、馬來酸氯苯那敏、撲爾敏、鹽酸金剛烷胺、阿司匹林等西藥成分的感冒藥有感冒靈膠囊、復方感冒靈片、感冒清膠囊、感特靈片等等，其“注意事項”中，有關藥物相互作用的表述很少。但以這些成分為主作為西藥應用的藥品說明書中，在“藥物相互作用”項下卻詳細表述了藥物相互作用可能出現的情況，如:對乙酰氨基酚片與氯霉素同服，可增強后者的毒性;撲爾敏片可增強抗抑郁藥的作用;鹽酸金剛烷胺片與中樞神經興奮藥合用，可加強中樞神經的興奮，嚴重者可引起驚厥或心律失常;阿司匹林可加強口服降糖藥及甲氨蝶呤的作用;安乃近片與香豆素類抗凝藥合用，可增加出血傾向等等。諸如此類，含有氫氯噻嗪成分的清熱平肝藥，如:羅己降壓片、脈君安片、珍菊降壓片、降壓避風片等，以及含有氨茶堿、氯化銨等成分的止咳化痰藥，如:順氣化痰顆粒/片等等，都存在這樣的問題。

1.3 中成藥說明書中有關藥物相互作用部分存在問題的原因

1.3.1 政策法規存在“雙重標準”1985年開始實施的《中華人民共和國藥品管理法》第三十七條規定，藥品包裝“標簽或者說明書上必須注明藥品的名稱、禁忌、不良反應和注意事項”。2006年實施的《藥品說明書規范細則》(簡稱“《細則》”)規定，“化學藥品說明書格式”中所列“藥物相互作用”不可缺少，應如實填寫，如缺乏可靠的實驗或文獻依據，應注明“尚不明確”。然而，《細則》中卻規定，“中藥說明書格式”中所列的藥理作用、不良反應、禁忌癥、注意事項等內容，可按藥品實際情況客觀、科學地書寫。若其中有些項目缺乏可靠的試驗數據，則可以不寫，說明書中不再保留該項標題［8-12］。可見有關部門在執法的過程中，發布的若干規定，對中成藥存在“網開一面”的問題［3］。由此說明，在政策法規層面，與西藥相比，對中成藥的“藥物相互作用”內容重視不夠。

另外，2010年實施的《中成藥臨床應用指導原則》從臨床應用的角度，分別規定了兩種以上中成藥及中藥注射劑聯合使用、中成藥與西藥的聯合使用以及中西藥注射劑聯合使用時應遵循的原則，但在中成藥說明書中此類相關內容中卻少有體現。

1.3.2 藥物聯合應用的安全性、合理性評價困難中醫藥體系因其自身特點，不良反應因果關系評價具有不同于西藥的特殊性，致使判斷中成藥不良反應的難度較大。首先，合理用藥難以辨別。中醫治病講究辨證論治，同病異治或異病同治屬于常態，遣藥處方靈活多變，在進行中成藥不良反應因果關系評價時，很難判定是否為合理用藥。其次，量效關系不明確。中成藥成分復雜多樣，往往作用于多靶點、多環節，部分中藥量效關系不明確，且具有雙向調節作用，許多中藥不適合簡單的量效關系評價方法。再次，藥物質量難以判斷。藥品不良反應定義的前提是“合格藥品”，而中藥品種復雜、基原混亂，不同品種的質量很難同一標準。即使同一品種，產地、生長年限、采摘時間、用藥部位、炮制加工、儲存條件等也會影響藥材質量。即使是國家質量標準，也很難真正控制其內在質量［3］。由此可見，中成藥不良反應因果關系評價本身就是“困難重重”，而這些問題在中成藥聯合應用方面就更加復雜，能否/如何落實到實處，顯得尤為“任重道遠”。

1.3.3 現代研究滯后或研究成果未能及時轉化中成藥“藥物警戒”信息的充實完善，關鍵還在于加強基礎研究。目前，大多數中成藥在開發研究過程中，以自身的有效性與安全性為研究重點，與其它藥物的聯用研究都比較少。然而，藥物聯合應用的實際情況卻是增加了藥物間相互作用的機會，藥理作用更復雜，解決其安全性問題變得更為迫切。至于由誰為“藥物警戒”信息提供聯合用藥的科學依據，實驗室還是臨床?似乎都責無旁貸。就目前因聯合用藥屢屢引發不良反應的臨床報道而言，盡管存在不可預測性，但也足以反應出此類研究的不充分性及滯后性。

近年來，隨著中藥新品種、新劑型的不斷研發及其在臨床上廣泛的聯合應用，針對有效性與安全性的研究也取得了一定成果。如:冰硼散、安宮牛黃丸及蘇合香丸等與溴化鉀、溴化鈉及碘化鉀同用可引起藥源性腸炎;麻仁丸、牛黃解毒片等與西藥多酶片同用可抑制酶類的消化作用;黃氏響聲丸、臟連丸、健民咽喉丸等與紅霉素、利福平、氯丙嗪、異煙肼等同用易發生藥源性肝病;復方甘草口服液、國公酒、壯骨酒等與阿司匹林同用可引起消化道出血［13-15］等等。但是這些研究結果在相應中成藥的“注意事項”中也只是部分表述，有些以“尚不明確”或“詳情請咨詢醫師或藥師”代之，有些則根本就未見體現。

2 規范中成藥說明書中藥物相互作用表述的必要性及其意義

隨著近代工業及醫療衛生事業突飛猛進的發展，現在人類健康面臨著新的威脅，主要有疾病譜的變化、環境的污染、代謝性紊亂以及緊張的心理壓力等等。而由此產生的現代疾病對人類更具有危害性，常常是一種疾病非一種藥物可治。同時，抗生素、化療、放療等又是一把無情的雙刃劍，在取得一定療效的同時，人類已經為此付出了慘重的代價。為此，中西醫理論的互融與滲透、互補與借鑒也就成為勢所必需，聯合用藥就成為可能解決此類問題的主要方法之一。且當前中醫使用西藥、西醫使用中成藥，乃至中成藥與其它藥物(尤其是西藥)的聯合應用，已成為一種常態化，并被廣大患者所接受。

中成藥與其它藥物聯合應用時，如果患者能夠正確、合理地遵照醫師、藥師指導或者自行參閱說明書中藥物相互作用表述服用，一般不會出現不良反應。當然，前提是醫師、藥師精通專業，掌握這部分內容，或者是說明書中詳細提供了這部分內容。然而，我國醫療資源并不豐富，基層人員水平參差不齊，加之有些醫師、藥劑人員對中成藥聯合應用的不良反應不夠重視，特別是零售藥店的營業員藥學知識相當缺乏，有的為了推銷藥品會誤導消費者。再者，由于受傳統觀念的影響，人們普遍認為中藥毒副作用小，在治療疾病的過程中片面地追求療效，常常隨意與其它藥物聯合應用。如此，中成藥聯用的危險性就大大增加，可能出現各種不可預測的不良反應，嚴重者甚至會危及生命。

由此可見，在“注意事項”(或“藥物相互作用”)中盡可能詳細表述有關藥物相互作用的內容是非常必要的。通過規范中成藥說明書中“藥物警戒”的內容，不僅可以促進說明書的整體性、規范性發展，更關鍵的是能更好地指導臨床安全合理用藥。可以促進中成藥聯合應用的藥理毒理及代謝規律等基礎研究，構建不良反應數據庫，發展中成藥學術理論，促進傳統醫學與現代醫學的融會貫通。在有力保障人類健康的同時，提高中成藥的品質，帶動中藥產業現代化發展。

3 規范中成藥說明書中聯合應用表述的建議

對于中成藥“藥物警戒”內容進行規范與完善本身就是一項系統工程，涉及面廣，工作量大。看似簡單的表述問題，卻需要大量科學、客觀、公認的研究數據給予支撐，當然也需要大量人力物力的投入。為此，提出以下幾點建議，以期引起重視，不當之處望業界同道予以指正。

(1)對于中成藥聯合應用，有可靠實驗或臨床文獻依據的，結合具體情況在其說明書中增補單獨的“藥物相互作用”項。

(2)“注意事項”中屬于藥物相互作用的內容，應該歸在“藥物相互作用”項下表述。

(3)將藥物相互作用中“請咨詢醫師或藥師”內容盡可能細化、具體化，以便醫師、藥師及患者參閱。

(4)對于“不宜與其它藥物同用”等類似表述，要輔以部分主要藥物予以說明，去除模糊化語言，增加說明書的客觀性。

(5)可能聯用的中成藥之間存在單味藥“十八反”、“十九反”，應該進行強調說明，如:“不宜與烏頭類藥材同用”可否改為“不宜與烏頭類飲片及含該類飲片的中成藥同用”等等。

(6)含有化藥成分的中成藥，應該參照該成分單獨作為藥品時的說明書，補充其聯用時可能會發生的藥物相互作用情況。

(7)結合臨床與實驗室最新研究報道成果，及時更新說明書中藥物相互作用的表述內容。

(8)藥物相互作用表述要以增效與安全并重，既不可受到安全性的束縛不敢聯用，也不可片面強調聯用增效而忽視安全性。

［1］陳炯華，王永炎，謝雁鳴，等.中成藥上市后“安全性信號”的識別與評價［J］.中國藥物警戒，2009，6(7):385-388.

［2］王海南，周英.藥物警戒與中成藥上市注冊的安全性要求［J］.藥物流行病學雜志，2009，18(4):227-230.

［3］王樂民.中成藥說明書為何難見不良反應［J］.家庭中醫藥，2006(7):16-17.

［4］宋明憲，楊明.新編國家中成藥［M］.北京:人民衛生出版社，2011.

［5］白秋江，鄭敏，趙軍，等.中成藥中所含西藥成分狀況的調查與思考［J］.中成藥，2007，29(5):741-744.

［6］張振娟.中成藥與西藥的不合理伍用［J］.中成藥，1997，29(5 ):21-23.

［7］梅全喜，曾聰彥.含西藥組分中成藥的特點及使用注意事項［J］.中國藥房，2008，19(6):470-474.

［8］國家食品藥品監督管理局.關于印發中藥、天然藥物處方藥說明書格式內容書寫要求及撰寫指導原則的通知.國食藥監注［2006］283號［S］，2006.

［9］常云成，葉樺.我國現行的藥品說明書管理法規剖析［J］.中國藥事，2010，24(3):225-230.

［10］國家食品藥品監督管理局.關于印發化學藥品和生物制品說明書規范細則的通知國食藥監注［2006］202號［S］.2006.

［11］謝奕如，蔡德，佘白蓉，等.淺析當前藥品說明書存在的問題及建議［J］.中國藥房，2008，19(4):311-313.

［12］潘麗華.藥品說明書存在的典型問題分析［J］.醫藥導報，2005，24(8):754-755.

［13］張濟海.常用中成藥與西藥的相互作用［J］.吉林中醫藥雜志，2000，26(4):54-55.

［14］劉安祥.淺析中西藥合理配伍及配伍禁忌［J］.藥學實踐雜志，1997，15(5):281-283.

［15］潘傳福.幾種常見中西藥混合服用應注意配伍禁忌［J］.中國醫院藥學雜志，2000，20(3):191-192.