亞臨床動脈粥樣硬化的診治初探

陳韻岱，王晶

亞臨床動脈粥樣硬化是指存在動脈粥樣硬化斑塊證據但無明顯臨床癥狀的一種狀態。從動脈粥樣硬化斑塊形成到心血管事件發生常常需要一段較長的歷程，動脈粥樣硬化是在多重已知及未知的危險因素的影響下形成的［1］，我們通常根據患者的危險因素進行發生心血管事件的風險評估從而指導其進行一級預防，但大約60%的冠心病患者可能沒有或僅有一項危險因素［2］，且斑塊的穩定程度、分布范圍及是否造成功能性障礙與患者的臨床表現往往并不一致，20%的患者發生首次或再發急性心肌梗死是無預兆的［3］，尸檢報告發現55%的心肌梗死患者的動脈粥樣硬化斑塊造成動脈狹窄程度小于50%，而此類患者在發病前可能多數是亞臨床動脈粥樣硬化狀態［4］，所以篩選亞臨床動脈粥樣硬化人群并進行相應的治療成為更需要關注的問題。

傳統的Framingham Risk Score(FRS)是應用范圍最廣的評分系統，在歐洲，PROCAM及HEARTSCORE評分也用來進行心血管事件發生風險的評估，但越來越多的研究發現上述的傳統評分方法各有其不足之處，且不同的評分系統納入的危險因素及觀察終點均不盡相同，在風險判斷及干預方法上存在不一致的現象。那么應用亞臨床動脈粥樣硬化的影像學篩查對上述傳統評分系統進行補充就提供了更好的風險評估方法。2010年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會(ACCF/AHA)無癥狀人群心血管風險評估指南指出，對于傳統風險評分為中度危險的人群(10年心血管事件風險為10% ～20%)應進行頸動脈內中膜厚度(CIMT)測定及冠狀動脈鈣化積分(CAC)篩查，以進行重新危險分層(Ⅱa、Ⅱb)［5］，明確其是否處于亞臨床動脈粥樣硬化狀態。MESA研究中，對中危組患者進行CAC篩查后，16%的患者重新分入高危組，39%的患者重新分入低危組，共有55%的患者進行了危險分層的重新評估［6］。在HNR研究中，僅有6.6%的中危組人群仍保留在中危組［7］。Saint Francis Heart研究中重新分組的比例達到73%［8］。因此在傳統危險評分的基礎上結合CAC進行亞臨床動脈粥樣硬化患者的篩查更具臨床意義，也對臨床治療方案的制定起到指導作用。

亞臨床動脈粥樣硬化狀態是動態的過程，冠狀動脈鈣化程度會以平均每年15% ～25%的速率增長［9］，有研究表明在59歲年齡組，冠狀動脈鈣化程度平均年齡相對增長達51%［10］。因此，一旦發現了亞臨床動脈粥樣硬化，建議從以下三個方面進行治療:危險因素的控制、穩定及逆轉動脈粥樣硬化斑塊及臨界病變的功能性評估與干預。

①危險因素的控制。影響冠狀動脈鈣化進程的危險因素包括高齡、男性、高脂血癥、吸煙、高血壓及糖尿病。而肥胖更是亞臨床動脈粥樣硬化的獨立危險因素，因此危險因素的控制是一切治療的基礎。吸煙是冠心病最重要的獨立危險因素，吸煙者65歲時的CAC相當于不吸煙者75歲時的CAC［11］。即使是非吸煙者被動暴露于煙草環境中，CAC也會輕度高于非被動吸煙者［12］。高血壓與高血脂也會對血管年齡產生巨大影響，低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)高于190 mg/dl與低于100 mg/dl的人群相比，血管年齡相差17歲，高血壓患者與血壓正常人群相比也會出現類似結果［13］。Framingham研究結果發現三分之一體重正常的人群存在動脈粥樣硬化斑塊，而在超重人群中則為40%，肥胖人群中這一比例達到50%［14］。腹部肥胖和(或)升高的體重指數(BMI)均與CAC及亞臨床動脈粥樣硬化進展呈正相關［15，16］。糖尿病與CAC負荷增加無論在男性還是女性都顯著相關，是高CAC及粥樣硬化進展的獨立危險因子［17］。當今社會，越來越多的人暴露在越來越多的危險因素下，且發生時間前移，出現肥胖、高血壓及糖尿病的年齡日趨年輕化，因此要積極改善生活方式，包括戒煙、健康飲食、適當鍛煉、控制體重;控制各項危險因素包括降壓、降糖、調節血脂，以延緩動脈粥樣硬化進程。

②穩定及逆轉動脈粥樣硬化斑塊。他汀類藥物通過其調節血脂作用及獨立于降低LDL－C作用之外的抗炎作用已廣泛應用于冠心病二級預防，眾多臨床研究表明，在冠心病高危人群進行他汀干預可以有效降低血脂水平，LDL－C每降低1 mmol/L(1 mmol/L=18 mg/dl)就會使冠狀動脈死亡率降低19%［18］。但在亞臨床動脈粥樣硬化人群中是否需要應用他汀未有定論。隨著粥樣硬化斑塊檢測技術的進步，應用無創性檢測技術如頸動脈內膜超聲檢查，冠狀動脈計算機斷層攝影術(CT)及有創性檢測如冠狀動脈造影、血管內超聲(IVUS)，可以更準確地篩查處于亞臨床動脈粥樣硬化狀態的人群并可以應用這些技術對他汀類藥物的干預效果進行評價。METEOR研究是以無冠心病臨床癥狀，有中度高膽固醇血癥，FRS評分為低危組的亞臨床動脈粥樣硬化人群為觀察對象的臨床研究，以頸動脈內中膜厚度為觀察指標，觀察40 mg瑞舒伐他汀帶來的臨床益處。結果表明在調節血脂方面，瑞舒伐他汀組LDL－C降低49%，總膽固醇水平降低34%，高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)水平升高8%，甘油三酯水平降低16%(P＜0.001);在斑塊水平，瑞舒伐他汀顯著延緩了動脈粥樣硬化進程，與對照組相比，頸動脈內中膜厚度停止增長(－0.0014 mm vs 0.0131 mm，P＜0.001)［19］。在 ASTEROID 研究中，應用血管內超聲檢測斑塊體積，發現40 mg瑞舒伐他汀連續2年的治療可以使LDL－C水平降至1.6 mmol/L，HDL－C升高14.7%，斑塊體積百分比降低0.98%，在10 mm 病變范圍斑塊體積降低6.1 mm×6.1 mm×6.1 mm(P＜0.001)［20］。以80 mg 阿托伐他汀鈣為干預藥物的REVERSAL研究也發現其減少斑塊體積的作用［21］，以上的研究表明阿托伐他汀與瑞舒伐他汀可以有效調節血脂水平，起到穩定斑塊，逆轉動脈粥樣硬化進程的作用。LDL－C水平的降低、HDL－C水平的升高、斑塊的穩定與動脈粥樣硬化進程的延緩將會降低心血管事件發生的風險，降低死亡率，因此他汀類藥物在亞臨床動脈粥樣硬化人群的使用會帶來臨床益處。

③臨界病變的功能性評估與干預。在亞臨床動脈粥樣硬化人群中隨著病程的進展，冠狀動脈斑塊負荷的加重，雖然無冠心病臨床癥狀，但會在冠狀動脈CT或冠狀動脈造影的檢查中發現狹窄程度為50% ～75%的冠狀動脈病變，這稱之為臨界病變。那么對于這部分人群在控制危險因素及他汀類藥物治療的基礎上是否需要介入干預呢?這就需要進行臨界病變的功能性評價，血流儲備分數(Fractional Flow Reserve，FFR)就是最常用的檢測方法之一。FFR是指狹窄的冠狀動脈所能達到最大血流量和理論上不存在任何狹窄時該血管能達到的最大血流量之比，反映了心外膜冠狀動脈狹窄對血流動力學造成的影響，正常值為1.0，以0.75為界定值判斷心肌缺血的特異性達到100%，敏感性為88%。DEFER研究以無缺血臨床表現擬行冠狀動脈造影的人群為研究對象，共入選325人。在隨機分為兩組后根據FFR檢查的結果選擇不同的處理方式，兩組中FFR＜0.75的患者進行經皮冠狀動脈內介入治療術治療，兩組中FFR≥0.75則分別稱為DEFER組(FFR≥0.75進行藥物治療)及PERFORM組(FFR≥0.75進行介入干預)。結果發現院內心血管事件發生率介入干預組高于藥物治療組(P=0.03)。5年隨訪發現，對于FFR高于0.75的臨界病變給予藥物治療后每年的死亡和急性心肌梗死發生率小于1%，療效和介入干預組相當。在隨訪的1年、2年及5年時心絞痛癥狀改善率與進行介入干預或藥物治療無關，甚至藥物治療在隨訪2年時改善心絞痛癥狀的效果更好(P=0.021)［22］。在5年隨訪時，兩組的無事件生存率同樣無顯著統計學差異。這提示我們，對于臨界病變的患者在治療策略的制訂上要考慮到其功能性因素，既不能對臨界病變聽之任之也不能對其過度干預，正確地選擇藥物治療或介入干預治療，在節省醫療成本，減少并發癥的基礎上最大程度地改善患者癥狀及預后。

在冠心病發病率不斷增加的今天，亞臨床動脈粥樣硬化作為冠心病發生發展的階段之一需要我們給予更多關注，DEFER研究中還提示即使是不需要介入干預的臨界病變，其事件的發生率也高于無心臟病患者群［22］，因此亞臨床動脈粥樣硬化的存在預示著高心血管事件發生風險，這就要求我們能對亞臨床動脈粥樣硬化做到早期發現、積極進行危險因素的控制、適當給予他汀類藥物治療，從而起到降低心血管事件的發生率，改善患者預后的作用。

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