色氨酸對蛋白質代謝的影響及調控機制

太倉市畜牧獸醫站 魏宗友

揚州大學動物科學與技術學院 潘曉花

色氨酸（Tryptophan，Trp）是動物體內含量最低的必需氨基酸，同時也是畜禽第三或第四限制氨基酸。Trp除了作為底物參與機體蛋白質生物合成之外，同樣還具有“激素樣”特性，能夠調控動物機體蛋白質的代謝，最終影響蛋白質的沉積。而機體蛋白質的沉積對于促進動物生長與發育起著十分重要的作用。近年來，關于Trp調控蛋白質代謝、提高蛋白質利用率的研究引起國內外學者的廣泛關注，但是有關Trp對于蛋白質代謝作用機制方面的研究仍鮮見報道。因此，本文依據其他功能性氨基酸的研究，并結合有關Trp方面的報道，對Trp對于蛋白質代謝的影響及作用機制作一綜述。

1 色氨酸對蛋白質代謝的影響

Lin等（1988）研究報道，Trp除了作為蛋白質合成的底物外，還具有調節肌肉蛋白質合成的作用。Ponter等（1994）研究表明，缺乏Trp的飼糧中，額外添加Trp可提高蛋白質的沉積，尤其是背最長肌和肝臟蛋白質的合成。Sawadogo等（1997）在斷奶仔豬上研究發現，隨著Trp水平的增加，機體平均蛋白質沉積量極顯著增加，氨基酸的沉積量及沉積效率也同樣的增加。任建波等（2007）研究發現，飼糧中Trp水平由1.2 g/kg提高到1.7、2.2 g/kg和2.7 g/kg，機體氮沉積和氮的生物學利用率均顯著提高。Pastuszewska等（2007）研究表明，仔豬氮沉積量和可吸收氮的利用率隨著飼糧可消化Trp水平的增加 （0.77～1.85 g/kg）而增加。席鵬彬等（2009）研究表明，飼糧Trp缺乏時，黃羽肉雞體蛋白質沉積較低，額外補充晶體Trp可使公雞、母雞體蛋白質沉積量分別提高21%～31.8%和5.4%～27.9%。以上的相關報道表明，在低Trp飼糧中，額外補充Trp有利于提高畜禽機體組織蛋白質的沉積。

2 色氨酸調控蛋白質代謝的作用機制

2.1 內分泌激素

2.1.1 皮質醇 皮質醇（Cort）是由腎上腺皮質分泌的一種主要的糖皮質激素，對調節動物機體蛋白質代謝有著重要的作用。Garlick等（1987）研究發現，注射2.5 mg皮質酮1 h后，對于肌肉和肝臟組織蛋白質合成無顯著影響，而在4 h后，肌肉和肝臟組織的蛋白質合成顯著降低。這說明皮質酮注射1 h以后對組織蛋白質降解有促進作用。大量研究表明，Trp可以顯著降低血液中皮質醇的水平，緩解動物生產性能的降低。Koopmans等（2009；2006；2005）研究發現，在基礎飼糧中添加L-Trp 5 g/kg可以顯著降低血清皮質醇含量，飼糧中額外添加Trp可以抵消由于 皮質醇引起生產性能的降低。Guzik等（2006）研究報道，與對照組（基礎日糧，可消化Trp含量為0.16%）相比，在基礎飼糧中連續5 d添加0.5%Trp可以極顯著降低急性應激豬血漿中 皮質醇含量，并推測皮質醇降低的原因可能是5-羥色胺（5-HT）合成量增加的結果。這說明Trp具有降低血漿皮質醇水平、緩解應激的生理效應。

2.1.2 胰島素 胰島素（Ins）是由胰島β細胞受內源性或外源性物質，如功能性氨基酸、葡萄糖、乳糖、核糖、等的刺激而分泌的一種蛋白質激素，在調節蛋白質代謝過程中起著重要的作用。一方面，胰島素可促進細胞對氨基酸的攝取，既在蛋白質合成過程中延長肽鏈，又會影響肽鏈延長的速度，促進蛋白質的生物合成（Fundabiki等，1992）；另一方面，它還能夠抑制蛋白質的分解，因而有利于動物機體的生長。這與任建波等（2007）、丁玉華（2003）研究得到的結論相同，并推測Trp水平未顯著影響胰島素的原因可能是飼糧中含有足夠的油脂，消化能水平滿足了動物機體的營養需要。而Caperna等（1990）研究發現，隨著飼糧蛋白質水平（11%～27%）的增加，血漿胰島素（1.13～3.11 ng/mL）濃度顯著升高；進一步研究發現，低濃度的胰島素抑制了類胰島素生長因子結合蛋白基因的轉錄水平。以上結果存在差異的可能是由于遺傳型、飼糧組成、性別、年齡及飼養環境等因素不同而產生的。

2.1.3 類胰島素生長因子-Ⅰ 類胰島素生長因子-Ⅰ （IGF-Ⅰ）是一類多功能細胞增殖調控因子，在細胞的分化、增殖、個體的生長發育過程中具有重要的促進作用。其能夠直接促進細胞的生長，增加機體對氨基酸的攝取和利用，減少蛋白質的分解和增加蛋白質的合成，從而調節蛋白質的沉積。 Kraetzl等（1994）研究發現，IGF-Ⅰ與機體生長存在著顯著的正相關。Clemmons（2004）研究表明，血清中IGF-Ⅰ能夠促進動物體內能量和蛋白的沉積，加快機體生長速度。丁玉華（2003）研究表明，隨著飼糧Trp水平的升高，仔豬血清IGF-Ⅰ濃度也顯著增加（P<0.01）；同時研究發現，血清中IGF-Ⅰ濃度降低伴隨著動物生長停滯；相關分析表明，日增重與仔豬血清IGF-Ⅰ濃度之間存在著顯著的正相關（r=0.95l，P<0.01）。由此可推斷，低Trp動物抑制生長可能是通過減弱生長軸的促生長功能而實現的，這一功能的減弱主要表現在生長軸中IGF-Ⅰ合成分泌水平的降低，這與Kractzl等（1994）研究結論相同。 張華偉（2006）研究也發現，采食低Trp含量的飼糧所引起的仔豬采食量降低同限制飼喂所引起的采食量降低都能降低血清IGF-Ⅰ濃度，說明低Trp可以通過本身來影響仔豬血清IGF-Ⅰ的分泌，而且可以通過仔豬采食量來調控生長軸中生長因子分泌，從而調控仔豬生長。有研究表明，血清IGF-Ⅰ濃度的降低伴隨著IGF-ⅠmRNA表達水平的降低，IGF-Ⅰ基因轉錄水平可調節血清IGF-Ⅰ濃度的變化（Kita等，1996；Weller等，1994）。 丁玉華（2003）研究報道，飼糧中的Trp對IGF-Ⅰ基因表達影響主要發生在轉錄水平上。

2.2 翻譯起始因子 蛋白質的生物合成是細胞以mRNA為模板，按照mRNA分子中核苷酸的排列順序所組成的密碼信息合成蛋白質的過程，在生物機體蛋白質合成過程中起著非常重要的作用。然而，這在很大程度上受到mRNA翻譯速率的控制，而翻譯起始過程決定mRNA的翻譯速率。這個過程一般經歷三個階段：（1）氨基酸的活化階段，即是氨基酸與其對應的tRNA在氨基酰-tRNA合成酶的作用下形成氨基酰-tRNA的過程，在這一過程中氨基酰-tRNA合成酶發揮了重要的作用，該酶對底物氨基酸和tRNA均具有高度特異性，同時具有校正功能，能將錯配的進行校正；（2）肽鏈的生物合成階段，即是從mRNA的起始密碼子AUG開始，按照5′端到3′端的方向來逐一讀碼，直至終止密碼子的過程，整個過程又分為起始、延長和終止階段，在起始翻譯階段，雷帕霉素靶蛋白 （TOR）和核糖體S6蛋白激酶1（S6K1）發揮了重要的作用；（3）肽鏈形成后的加工和靶向輸送階段，新生多肽鏈不具備蛋白質的生物學活性，必須經過復雜的加工過程才能轉變為具有天然構象的功能蛋白質。近年來，功能性氨基酸Arg、Leu在調控翻譯起始因子基因表達的分子機制方面研究比較活躍。大量研究表明，功能性氨基酸能夠作用于TOR調節蛋白，TOR調節蛋白被激活后可以使得下游效應蛋白S6K1和4EBP1等發生磷酸化而被激活，而有關Trp對其影響的研究較少。

2.2.1 色氨酰tRNA合成酶 氨酰tRNA合成酶（TTS）是自然界中最古老的蛋白質之一，其作用是催化特定氨基酸或其前體與對應tRNA發生酯化反應形成氨酰tRNA。由于每一種的氨基酸與tRNA的連接均需要專一性的AARS來催化，因而AARS的種類與標準氨基酸的數量是相一致的。TTS是專門活化Trp的酶，活化后的Trp與相應tRNA結合形成Trp-tRNA混合物。Trp-tRNA混合物是Trp儲存的場所，有效防止IDO誘導Trp的降解，促進Trp作為底物用于蛋白質的合成。大量研究表明，TTS能夠催化Trp與其對應的tRNA結合，增加細胞內色氨酰tRNA儲備，對抗IDO介導的Trp消耗，參與機體蛋白質代謝的調節（Tolstrup等，1995）。TTS和IDO均可以由γ-IFN誘導產生，分別負責蛋白質的合成和Trp降解。Boasso等（2005）在人體模型中發現，γ-IFN可以通過誘導IDO酶的活性從而發揮免疫調節的功能。TTS活性則是隨著IDO活性的增加而增加，因為這樣可以避免表達IDO的細胞缺乏Trp從而影響機體蛋白質代謝和免疫功能。

2.2.2 雷帕霉素靶蛋白 雷帕霉素靶蛋白（TOR）是一種高度保守Ser/Thr蛋白激酶，結構比較復雜，分子質量約為280 kDa，屬于磷脂酰肌醇3-激酶相關激酶蛋白質家族的成員。TOR是細胞生長的中心調控因子，廣泛存在于各種組織細胞中。TOR在動物細胞生長中處于核心地位，可以匯集和整合來自外界各種因素對細胞的刺激信號，并在多種因素的活化下參與基因轉錄、蛋白質翻譯起始、核糖體生物合成、細胞凋亡等多種生物學過程，進而調節動物的生長發育。Loewith等（2002）研究表明，營養因子、生長因子、能量及環境壓力等外界因素影響TOR的活性。在這些影響因素中，營養因子特別是功能性氨基酸引起學者廣泛的關注。功能性氨基酸作為一種營養信號，既是蛋白質合成的底物，又是合成過程的調節物，通過調控TOR，激活蛋白質翻譯起始過程，而影響蛋白質合成。有研究認為，功能性氨基酸進入組織細胞后，直接作用于TOR信號轉導通路中的效應分子，或通過間接途徑對TOR信號傳遞來發揮作用。近年來，有關功能性氨基酸調節TOR的信號傳導有很多報道，主要集中在Leu、Arg、Gln等氨基酸上，且以哺乳動物為主（Yin等，2010；孔祥峰等，2009；Yao 等，2008；Escobar等，2005）。 Luo 等（2010）研究表明，玉米蛋白組小鼠腓腸肌mTOR mRNA表達水平顯著增加，同時與大豆分離蛋白、酪蛋白處理組相比，玉米蛋白組mTOR磷酸化水平（磷酸位點位于Ser2448）增加了大約2倍，從而使得蛋白質的合成發生變化。目前，有關Trp對于TOR信號傳導調節的研究較少。唐凌（2009）研究表明，Trp減少了肌肉組織中TOR的基因表達，但增加了體蛋白含量，具體的作用機制有待于進一步研究。姜俊等（2010）研究表明，飼料中Trp缺乏或過量均可提高幼建鯉前、中、后腸和肌肉中的TOR基因的表達；體外培養腸細胞研究發現，與對照組相比 （0 mg/L Trp），36 mg/L Trp可以顯著增加TOR基因mRNA的表達量；這表明Trp可以促進鯉魚腸細胞蛋白質的合成，同時影響了蛋白質合成信號調控分子TOR的表達。

2.2.3 S6K1 S6K1同樣也是一種Ser/Thr蛋白激酶，屬于核糖體S6激酶家族的成員之一。作為TOR信號轉導通路中非常重要的下游效應蛋白之一，能夠磷酸化核糖體S6蛋白，參與蛋白質合成的調控（Kawasome等，1998）。通過 Thr389的磷酸化可以使S6K1磷酸化，形成具有活性的p-S6K1，p-S6K1使核糖體上的40S小亞基S6蛋白磷酸化，40S小亞基參與活躍的多核糖體翻譯，進而調控5′TOP mRNA翻譯蛋白的起始。5′TOP mRNA占細胞總mRNA的20%，翻譯產物包括許多翻譯元件成分，如核糖體蛋白、poly（A）結合蛋白、 延伸因子 EF1、EF2 等 （Wang 等，2006）。Gingras等（2001）研究發現，S6K1可以介導編碼核糖體蛋白mRNA的翻譯過程，從而影響總蛋白質的合成。

2.3 蛋白質的降解途徑

2.3.1 溶酶體途徑 溶酶體中含有蛋白酶B、蛋白酶H和蛋白酶D及許多其他種類的酸性水解酶。目前，在溶酶體途徑中研究較多的是Cathepsin B，是一種細胞溶酶體巰基蛋白酶，可以降解層黏蛋白、纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原等細胞外基質成分，繼而破壞一系列組織屏障，這涉及到一系列病理過程，如反常的蛋白質翻譯（肌肉營養不良） 和骨的重吸收等 （Hyun和 Kye，2000）。Chiku等（1993）研究表明，不同氨基酸供給水平主要通過調控大鼠肝臟蛋白質降解進而影響其周轉代謝。有研究表明，具有抑制蛋白質水解作用的氨基酸主要包括 Trp、Leu 和 Met。Grinde（1984）研究發現，Trp的代謝產物Kyn對于溶酶體途徑的影響遠遠大于Trp本身對其產生的影響，而Kyn對于非溶酶體途徑則無影響。Mortimore等（1988）研究認為，Trp、Leu、Tyr、Glu、Pro、His 和 Met共同對蛋白質的自溶性降解發揮抑制作用。另外，Ala可能具有輔助調節作用。以上研究結果表明，溶酶體途徑中，Trp在調控蛋白質的降解過程發揮了一定的作用。

2.3.2 泛素-蛋白酶體途徑 泛素 （Ub）是由76個氨基酸組成的小分子球狀蛋白，是所有真核細胞中普遍存在的蛋白之一，故又稱為遍在蛋白（Wilkinson，2000）。泛素-蛋白酶體途徑包括多個步驟，首先，以依賴 ATP的方式，泛素C-末端的甘氨酸與泛素活化酶E1上的半胱氨酸之間形成硫酯鍵，并由此激活泛素；然后，泛素活化酶再一次通過硫酯鍵，將泛素轉移到泛素偶聯酶E2s家族中的一個成員上；最后，在泛素-蛋白連接酶E3的幫助下，從E2轉移到靶蛋白的賴氨酸上。這樣，泛素分子就共價結合到靶蛋白上，帶有4個以上的泛素標記的靶蛋白則被26S蛋白酶復合體消化水解成小肽或氨基酸，從而完成蛋白質的降解過程（Ciechanover，2005）。在動物機體蛋白質的降解過程中，泛素-蛋白連接酶和26S蛋白酶復合體發揮了極其重要的作用。目前研究表明，肌肉環狀指基因（MuRF1）和肌肉萎縮盒F基因（MAFbx）均屬于泛素蛋白連接酶，是肌肉組織中特有的能夠編碼E3連接酶的基因，與其蛋白質的分解代謝有著緊密的聯系（Bodine等，2001）。20S是26S蛋白酶體的核心部分，同樣對于降解關鍵蛋白起著重要的作用。通過研究MuRF1、MAFbx和20S表達量的變化，可以反映動物機體組織蛋白質的降解情況。MuRF1屬于泛素蛋白連接酶家族成員，主要作用是調控動物肌肉組織蛋白質的降解。Centner等（2001）研究報道，敲除MuRF1的小鼠，可一定程度抑制肌肉萎縮。Bodine等（2001）研究發現，敲除MuRF1基因，可以抑制肌肉組織蛋白質的降解。Lecker等（2004）采用cDNA芯片技術研究發現，由于饑餓引起肌肉萎縮的小鼠肌肉中，編碼多聚泛素、MuRF1、MAFbx和部分 20S基因的mRNA表達量升高。Luo等（2010）在小鼠上研究了不同氨基酸結構對于蛋白質降解基因表達的影響。結果表明，玉米蛋白飼糧顯著促進了MuRF1、MAFbx基因mRNA水平的表達；其中，玉米蛋白組MuRF1基因表達量增加了大約8倍，MAFbx基因表達量增加了近4倍，從而導致蛋白質的降解發生變化；與大豆蛋白、酪蛋白相比，玉米蛋白中Trp含量非常低，因此推測Trp有可能在調節MuRF1表達方面起著主導作用。

MAFbx同樣也屬于泛素蛋白連接酶家族成員，依賴于ATP發揮作用，在動物機體肌肉萎縮過程中調控蛋白質的降解，因此又稱之為肌肉萎縮盒F基因。MAFbx主要在骨骼肌和心臟中表達，肌肉萎縮過程中其表達量上調。MAFbx發揮功能主要是通過識別并結合一些磷酸化蛋白，促進其泛素化，從而使得蛋白質發生降解。Wing和Goldberg（1993）采集饑餓狀態下小鼠的肌肉進行體外培養，結果發現，添加溶酶體和鈣激活蛋白酶體的抑制劑時蛋白質水解速度并不減慢，而抑制ATP產生時蛋白質降解減少，這意味著饑餓時蛋白質降解是需要ATP的。Gomes等（2001）研究報道，在發生肌肉萎縮的情況下，MAFbx mRNA的表達量能夠提高8～40倍。同樣，Bodine等（2001）研究發現，敲除MAFbx基因，可以抑制肌肉組織蛋白質的降解。許佳（2010）研究表明，與其他組織相比，MAFbx基因在胸肌中的表達量最高，由此得出，MAFbx介導的泛素-蛋白酶體途徑主要發生在肌肉組織中。26S蛋白酶體的分子質量約為2000 kDa，包含一個20S核心顆粒和兩個19S調節顆粒。20S核心顆粒為中空結構，可以將剪切蛋白質的活性位點圍在“洞”中，為蛋白質降解做準備。20S蛋白酶體本身不能夠降解蛋白質，只有與一端含ATP的19S帽子結構形成復合物時才能夠發生降解作用，底物蛋白穩定結構的打開需要ATP水解提供能量。功能性氨基酸對于組織蛋白降解途徑有一定的調控作用，尤其通過泛素-26S蛋白酶體途徑。Nakashima等（2005）研究發現，Leu和Ile可顯著降低體外培養肉雞肌管細胞20S蛋白酶體基因mRNA的表達，從而抑制肌原纖維的降解；通過口服氨基酸的方法，在體內試驗上也同樣發現，Leu和Ile可以顯著降低肌肉組織20S mRNA基因的表達，從而抑制肌肉組織蛋白質的降解；這表明Leu和Ile通過抑制20S蛋白酶體途徑來緩解蛋白質的降解，一定程度上提高了組織中蛋白質的沉積。

3 結語

綜上所述，Trp除了作為底物參與蛋白質生物合成之外，還具有“激素樣”特征，可能作為內分泌激素釋放調節劑，促進Ins、IGF-I等的合成與分泌，并且自身也有可能作為信號分子，調控TOR及其下游的靶蛋白p-S6K的活性來促進蛋白質的合成，調控溶酶體和泛素-蛋白酶體途徑相關基因的表達來抑制蛋白質的降解，最終影響蛋白質的沉積。目前，大多數試驗研究是通過體外細胞培養來研究哺乳動物Trp的缺乏、添加效應，相對于BCAAs、Arg來講，Trp的研究均停留在表觀水平，今后應利用分子生物學技術，從分子水平來系統研究其對蛋白質代謝及調控機制的影響。

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