丹皮酚羥丙基甲基纖維素包衣顆粒的穩定性研究

張振海，賈曉斌，陳彥，呂慧俠

(1.江蘇省中醫藥研究院國家中醫藥管理局中藥釋藥系統重點研究室，江蘇南京210028;2.中國藥科大學藥學院，江蘇南京210009)

丹皮酚(Paeonol)是毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosaAndr.根皮和蘿藦科植物徐長卿Cynanchum paniculatum(Bge.)Kitag.根莖的主要有效成分。丹皮酚具有鎮靜、催眠、解熱、鎮痛、抗炎、抗腫瘤等廣泛的藥理作用［1-3］。丹皮酚及其復方制劑已有片劑和膠囊等多種劑型，臨床應用廣泛［4-8］。由于丹皮酚具有較強的揮發性，遇光、熱、濕不穩定，常影響成品的穩定性［9-10］。目前多采用環糊精對丹皮酚進行包合，以降低其揮發性，增加其穩定性。但是在包合過程中藥物損失較多，丹皮酚收率一般低于90%。同時由于環糊精自身分子量較大，丹皮酚環糊精包合物中丹皮酚的質量分數一般不超過15%，會大幅度增加給藥劑量［11-12］。因此有必要研究新的穩定丹皮酚的制劑技術，以提高收率和減少輔料用量。

本實驗將干法制粒和顆粒包衣技術相結合制備丹皮酚羥丙基甲基纖維素(HPMC)包衣顆粒，并以丹皮酚含有量為考察指標，對丹皮酚HPMC包衣顆粒進行了初步穩定性考察。

1 材料

1.1 儀器日本島津LC-2010C高效液相色譜儀(日本Shimadzu島津制作所);電子分析天平(德國sartorius電子分析天平有限公司);GL-25干法制粒機(張家港市開創機械制造有限公司);Mini-Glatt流化床(德國Glatt公司);藥品穩定性試驗箱SYW-250B(寧波東南儀器有限公司);ZRS-8G型智能藥物溶出儀(天津市天大天發科技有限公司)。

1.2 試藥丹皮酚對照品(由中國藥品生物制品檢定所提供，供含量測定用，批號110708-200505);丹皮酚(質量分數98%，南京澤郎醫藥科技有限公司);HPMC(5 mPa·s，安徽山河藥用輔料股份有限公司)，甲醇(山東禹王，色譜純)。

2 方法與結果

2.1 丹皮酚HPMC包衣顆粒的制備將質量比為1∶1的丹皮酚和HPMC(5 mPa·s)粉末混合均勻，干法制粒，所得顆粒在流化床中用2%的HPMC(5 mPa·s)水溶液包衣，進風溫度50℃，出風溫度35℃，增質量5%后，在流化床中50℃干燥，即得丹皮酚HPMC包衣顆粒(以下簡稱丹皮酚顆粒)。

2.2 顆粒中丹皮酚測定

2.2.1 色譜條件Lichrospher C18色譜柱(250 mm×4.6 mm，5 μm);流動相為甲醇-水(45∶55);檢測波長:274 nm;體積流量:1.0 mL/min;柱溫:30℃。

2.2.2 對照品溶液的制備精密稱取丹皮酚對照品適量，加甲醇制成每毫升含20 μg的溶液，即得。

2.2.3 供試品溶液的制備將丹皮酚顆粒研成細粉，精密稱定適量，置50 mL量瓶中，用甲醇溶解，并稀釋，超聲30 min，放冷，定容至刻度，搖勻，離心，取上清液濾過。精密量取續濾液1 mL于10 mL量瓶中，甲醇定容，即得。

分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10 μL，注入液相色譜儀測定，計算得到顆粒中丹皮酚的平均質量分數為45.8%(RSD為1.6%。n=6);并根據下式計算得到顆粒中丹皮酚的收率平均為96.2%(RSD為2.6%，n=6)。丹皮酚的收率=測得的丹皮酚質量/丹皮酚投料質量×100%

2.3 顆粒穩定性考察

2.3.1 高溫試驗分別稱取丹皮酚顆粒、按制備投料比混勻所得的丹皮酚與HPMC混合粉末(以下簡稱丹皮酚混合粉末)各3份作為供試品，60℃條件下放置10 d，于0、5、10 d時分別取樣，結果10 d后，丹皮酚顆粒外觀顏色及性狀均沒有變化，仍為白色顆粒，丹皮酚混合粉末顏色略黃，質量顯著減少。各供試品測定含有量，結果見圖1。

圖1 丹皮酚顆粒和丹皮酚混合粉末的高溫試驗結果

由圖1可以看出，丹皮酚顆粒在60℃條件下放置10 d后，丹皮酚損失率僅為9.3%;而丹皮酚混合粉末在相同條件下丹皮酚損失率為96.3%。結果表明，丹皮酚顆粒熱穩定性明顯優于丹皮酚混合粉末。

2.3.2 高濕度試驗分別稱取丹皮酚顆粒、丹皮酚混合粉末各3份作為供試品，在25℃、相對濕度90%條件下放置10 d，于0、5、10 d時分別取樣，結果10 d后，丹皮酚顆粒外觀顏色及性狀均沒有變化，仍為白色顆粒，略有黏連，丹皮酚混合粉末顏色略黃，質量顯著減少。各供試品測定含有量，結果見圖2。

圖2 丹皮酚顆粒和丹皮酚混合粉末的高濕度試驗結果

由圖2可以看出，丹皮酚顆粒在相對濕度90%條件下放置10 d后，丹皮酚損失率僅為5.2%;而丹皮酚混合粉末在相同條件下丹皮酚損失率為46.4%。結果表明，丹皮酚顆粒濕穩定性明顯優于丹皮酚混合粉末。

2.3.3 強光照射試驗分別稱取丹皮酚顆粒、丹皮酚混合粉末各3份作為供試品，在4 500 lx的條件下放置10 d，于0、5、10 d時分別取樣，結果10 d后，丹皮酚顆粒外觀顏色及性狀均沒有變化，仍為白色顆粒，丹皮酚混合粉末顏色略變黃，質量顯著減少。各供試品測定含有量，結果見圖3。

圖3 丹皮酚顆粒和丹皮酚混合粉末的強光照射試驗結果

由圖3可以看出，丹皮酚顆粒在連續強光照射10 d后，丹皮酚損失率僅為8.0%;而丹皮酚混合粉末在相同條件下丹皮酚損失率為81.2%。結果表明，丹皮酚顆粒抗光解性明顯優于丹皮酚混合粉末。

2.4 顆粒中丹皮酚的溶出度考察分別取丹皮酚顆粒和丹皮酚細粉適量，精密稱定，按照溶出度測定法(《中華人民共和國藥典》2010年版二部附錄XC第二法)，以水900 mL為溶劑，轉速100 r/min，溫度(37±0.5)℃，依法操作，分別在10、20、30、45、60 min取溶液2 mL(并同時補充相同溫度、相同體積的水)。微孔濾膜過濾，取續濾液作為供試品溶液，以HPLC法測定丹皮酚含有量，計算相對累積溶出度(%)，見圖4。

由圖4可以看出，丹皮酚顆粒中的丹皮酚在45 min時溶出已經達到93.5%，與丹皮酚細粉相比，丹皮酚顆粒中的丹皮酚在10 min和20 min時溶出略慢，30 min后累積溶出度基本一致。結果表明，丹皮酚顆粒中的丹皮酚溶出較快。

圖4 丹皮酚顆粒和丹皮酚原料的溶出試驗結果

3 討論

含有丹皮酚的片劑和膠囊等制劑常常因為丹皮酚的揮發性和不穩定性而影響成品的穩定性。本研究將干法制粒和顆粒包衣技術相結合制備了丹皮酚顆粒，丹皮酚的收率達到96.2%，質量分數達到45.8%;初步穩定性考察結果顯示丹皮酚顆粒的穩定性明顯優于丹皮酚混合粉末;溶出度考察結果顯示丹皮酚顆粒中的丹皮酚溶出較快。表明本研究制備的丹皮酚顆粒不僅在制備過程中丹皮酚損失小，顆粒中丹皮酚含有量高，輔料用量少，而且穩定性較好，丹皮酚溶出較快。

在研究過程中，分別采用了微晶纖維素、低黏度HPMC、預膠化淀粉與丹皮酚干法制粒，顆粒的成型性均較好，但微晶纖維素和預膠化淀粉制備的顆粒中丹皮酚溶出較慢，因此選擇低黏度HPMC制備丹皮酚顆粒。在考察低黏度HPMC的用量時，發現顆粒中HPMC用量低于50%時，顆粒中細粉較多，不利于后面的顆粒包衣，因此選擇顆粒中HPMC的用量為50%。為了將本研究的丹皮酚顆粒應用于含有丹皮酚的制劑中，丹皮酚顆粒的處方和制備工藝有待進一步優化。

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