轉化醫學研究領域的研究前沿與演化路徑分析

黃芳

(首都醫科大學圖書館，北京100069)

轉化醫學是一種循環式科學體系，是建立在基礎研究和臨床應用開發間的雙向轉化通道;它遵循循證醫學的原理和以患者為中心的理念，倡導知識間交叉整合、學科間通力協作，努力促進基礎研究成果的快速、高效臨床轉化與及時反饋，為疾病診療和防治提供新的策略和手段［1］。自2003年美國國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)提出“轉化研究”(translational research)這一概念后，轉化醫學成為醫學領域的熱點話題。目前，轉化醫學已經引起了各個學科領域專家的重視，每年都會產生大量關于轉化醫學的文獻。

研究前沿［2］是正在興起的理論趨勢和新主題，它是一組突現的動態概念和潛在的研究問題，某個領域的研究前沿是由科學家積極引用的文章所體現的。研究前沿的知識基礎是它在科學文獻中(即由引用研究前沿術語的科學文獻所形成的演化網絡)的引文和共被引軌跡。目前基于Web of Science的數據，利用Citespace軟件，對某學科領域進行可視化分析是近年情報研究的熱點，并取得了極具價值的成果。本文擬通過Citespace對轉化醫學研究領域的關鍵文獻進行深入的分析，以期有益于我國轉化醫學的研究工作。

1 原始數據來源與研究方法

本文研究數據來源于Web of Science，時區選擇為2006～2012年，檢索式為7個轉化醫學出版物的文章，還包括了標題=(translational research)OR標題=(translational medicine)OR標題=(translational science)OR標題=(Bench to Bedside)OR標題=(bedside to bench) OR標題=(translational study)的文章，共下載數據5 745條，數據下載日期為2012年5月16日。

采用的分析軟件是美國華裔科學家陳超美博士基于Java程序語言開發出的科學文獻分析與知識圖譜可視化軟件Citespace，它通過對科學文獻題錄數據(特別是引文數據和關鍵詞數據)的分析和處理，通過圖譜展現出科學發展的演化趨勢以及科學發展的前沿領域［3］?？茖W知識圖譜分析屬于信息計量學范疇，主要包括引文分析法、詞頻分析法、社會網絡分析方法等。

2 結果

將下載的數據全部導入Citespace軟件，時間選擇2006～2012年，時間跨度選擇1年，c(文獻被引頻次)，cc(2篇文獻的共引頻次)，ccv(文獻的共引頻次)閾值設置選擇默認閾值。對每年被引次數為前30篇的文獻進行分析。最后根據分析研究的需要，選擇相應的網絡節點進行深度分析。

2.1 基于被引文獻的關鍵路徑分析

如果說知識通過引文來進行流動，那么經常用到的引文，遠比幾乎發揮不了作用的引文更為重要。在所有可能的引文鏈中，人們經常利用網絡算法來計算最為重要的路徑并定義了最為關鍵的路徑，即“關鍵路徑”［4］。我們利用軟件構建了引文網絡。選定節點類型為“cited reference”，得到了被引頻次最高的文獻和經過tf*idf(詞頻－逆文檔頻率)聚類，用title terms來對各個類進行標簽，詳見圖1。

圖1 基于文獻共被引所得到的節點聚類圖Fig.1 Clusters and codes network of translational medicine cited references

經過Citespace自動聚類，這些文獻分成了31類，每個子類都代表著轉化醫學領域的一個小的分支，如心臟再生(cardiac regeneration)、基因多態性(gene polymorphism)、腫瘤表觀遺傳(cancer epigenetic)、下咽鱗狀細胞癌(hypopharyngeal squamous cell carcinoma)、一體化高通量測序技術(integrative high-throughput sequencing)、數學建模(mathematical modeling)等，這些分類有重復，有交叉。但是我們分析的重點是關鍵文獻，因此，得到被引頻次大于33次的10篇關鍵節點文獻的詳細信息，詳見表1，并繪制出了轉化醫學研究領域文獻共引網絡節點的時區視圖，詳見圖2。

表1 轉化醫學研究領域引用次數最高的前10篇文獻Tab.1 Top 10 articles with the highest number of citation in the fields of translational medical research

圖2 轉化醫學研究領域文獻共引網絡節點的時區視圖Fig.2 The time zone view of translational medicine cited references network

結合上面的圖2，對這10篇文獻進行詳細分析，即可梳理出轉化醫學領域大致的演進路徑。

第1篇文章是2000年由美國加利福尼亞大學舊金山分校生物化學與生物物理學專家Douglas Hanahan和Robert A.Weinberg在《Cell》上撰寫的題目為：《腫瘤的特征》一文［5］，闡明了腫瘤細胞的6個基本特征，即：自給自足的生長信號;抗生長信號的不敏感;回避凋亡;潛力無限的復制能力;持續的血管生成;組織浸潤和轉移。這一腫瘤學經典綜述很快被生命科學工作者和教科書大量引用，對腫瘤學的研究產生了重要的影響。2000年的第2篇文章是《實體瘤的療效評價新標準》［6］，作者是Therasse P和S.G.Arbuck等。1979年世界衛生組織確定了實體瘤雙徑測量的療效評價標準，但它存在著一些問題。1994年歐洲的EORTC(European Organization for Research and Treatment of Cancer)、美國NCI(National Cancer Institute )和加拿大NCI在WHO療效評價的基礎上，進行了充分的交流和討論，1998年10月在包括學術界、企業、官方當局的會議上取得了一致的意見。他們在WHO療效評價標準的基礎上進行了修改和補充，采用簡易精確的單徑測量代替傳統的雙徑測量方法。實體瘤的療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)首次在1999年美國的臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)會議上介紹，并在2000年的《JNCI》雜志上正式發表。前面兩篇文章說明轉化醫學產生的背景是腫瘤學的研究與發展。

2001年重要的文獻是《骨髓細胞用于梗死心肌再生》一文［7］。該篇文獻提出用干細胞“骨髓細胞”移植到心肌細胞能改善冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)的結果，它是用大鼠做的實驗研究。骨髓移植是干細胞在臨床中較為成功的應用。

2003年，Sung N S等［8］發表了《國家臨床研究事業面臨的核心挑戰》一文，他提出了科研成果轉化為臨床應用主要的2個障礙，并且提出了臨床研究面臨的4個挑戰：公共參與、信息系統、專業人員培訓、資金等。并提供相關的建議：通過具體相關群體解決上述問題;邀請更多的人參與以改善美國臨床研究事業整體表現為目的的多方會談。這說明從2003年開始轉化醫學的思想已經萌芽。

2004年的文獻是Hurwitz H等［9］發表的《貝伐單抗聯合伊立替康，氟尿嘧啶和亞葉酸治療轉移性結直腸癌》的文章，該篇文章提出血管內皮生長因子(vascular endothelial grouth factor，VEGF)是影響腫瘤新生血管形成的最重要因素，VEGF成為結直腸癌抗血管生成治療的重要新靶點。貝伐單抗是阻斷血管內皮生長因子的單克隆抗體，該篇文章提出用貝伐單抗聯合化療來治療轉移性結直腸癌，這表明靶向血管內皮生長因子治療腫瘤是轉化醫學研究的重要內容。

2005年的文章是美國NIH的主任Zerhouni E A等［10］發表的《轉化和臨床醫學—展望未來的時代》一文，他在這篇文章中提出NIH發展的3步路徑：①首先明確通過新方法來虛構生物體系規則的復雜性;②努力通過降低文化及管理的阻力來取得進步;③對臨床研究實驗進行工程體系再造。同時他指出轉化醫學和臨床醫學研究是整個生物醫學研究的核心組成部分，但是目前他們遇到一些困難。NIH的遠景目標是激發轉化醫學和臨床醫學的發展，確保這些學科保持創新的動力。這篇文章受到了醫學界廣泛的關注。

2006年的文章是Takahashi K等［11］發表的《在確定參數條件下從大鼠胚胎細胞和成年鼠成纖維細胞組織培養誘導多能干細胞》，這篇文章提出通過向小鼠成纖維細胞添加與DNA特定位點結合的4種轉錄因子，將成纖維細胞再程序化為多能干細胞。這是干細胞研究技術的一個重要突破。

2007年的文章是Westfall J M等［12］發表的《基于實踐的研究-NIH地圖上的藍色高速公路》一文，該文提出NIH的藍圖更加關注將基礎研究迅速轉化成對人的研究，并通過這些試驗和治療能夠提高給患者帶來好處的臨床實踐。目前需要解決科學發現與臨床廣泛應用之間的障礙，通過廣泛的基于實踐的研究解決上述問題。同時提出循序漸進的轉化醫學的3個步驟：T1轉化到人，T2轉化到患者，T3轉化到實踐。該篇文章提出的3T步驟，在轉化醫學研究中應用的非常廣。

2008年的文章有2篇，一篇是Woolf S H等［13］撰寫的《轉化醫學的含義及意義》一文，他們對轉化醫學的含義及研究模式進行了定義，將轉化醫學研究分為從實驗室到臨床和將研究轉化為實踐2類。該篇文章指出轉化醫學的實質是構建基礎科學與臨床醫學的界面，轉化醫學的最終目標是形成新的有前景的醫療方法，應用于臨床實踐與公共衛生方面，因此轉化醫學事業非常重要。目前對健康服務研究者和公共健康研究者來說，轉化醫學的研究就是將其研究轉化成實踐，也就是確保這些新的治療方法與研究知識能夠確實接觸到患者并爭取能應用到那些需要的人群中。另一篇文章是《2008年腫瘤統計》［14］，這篇文章提出2004年美國腫瘤患者的病死率比1990年下降了18.4%(男性)和10.5%(女性)，同時指出雖然腫瘤的病死率下降了，但是在85歲以下的人群中，腫瘤的病死率仍然比心臟病高。

以上10篇文章中關于腫瘤的文章有4篇，這說明轉化醫學關注的重要視野是腫瘤的研究，從關注科學研究轉化到對具體疾病的臨床研究。其中，有2篇文章是關于干細胞的研究，4篇文章是關于轉化醫學的綜述性文獻，這4篇文章都是經典的文獻，它們指出了轉化醫學的含義和發展方向。

2.2 基于突變文獻的研究前沿分析

CitespaceⅡ的新特點與3個中心概念相關：突變探測，中間中心性和異質網絡。CitespaceⅡ把研究領域概念化成研究前沿和知識基礎間的映射函數，在這個映射函數概念框架下創建的這3個概念對解決以下3個問題非常重要：①識別研究前沿的本質，②標注研究領域，③ 及時識別新趨勢和突變［2］。為了更好地識別出轉化醫學研究領域的新趨勢和突變，應用該軟件，對所有的引文突現率進行分析，得出2011年至2012年引用突增的前幾篇文章，詳見表2，從而得到轉化醫學研究領域的研究前沿。

從這8篇文章可以看出，第1篇［15］和第3篇［16］都是Jemal A等作者關于美國腫瘤統計的數據，這和引用次數最高的第10篇文章都是一個系列，都是美國腫瘤協會關于美國每年的新增腫瘤患者數和病死率等數據。看來這些數據都是轉化醫學研究者用到的最多的數據。

第2篇文章是Hanahan D等［17］在2000年的文章《腫瘤的特征》研究成果的基礎上更進一步研究的結果，2011年，他們在《Cell》上發表的文章題目為《腫瘤的特征：下一代》。這篇文章簡述了最近10年腫瘤學中的熱點和進展(例如細胞自噬、腫瘤干細胞、腫瘤微環境等)，并且將6個特征擴增到10個特征，新增加的4個特征為：避免免疫摧毀、腫瘤促進炎性反應、細胞能量異常、基因組不穩定和突變。并且將過去的一個特征回避凋亡調整為抵抗細胞死亡。這篇文章一發表，便被研究者大量地引用。

表2 2011和2012年引用率突增的文獻Tab.2 Laterature that had abrupt increase in citation rates in 2011 and 2012

近2年引用突增的第4篇、第5篇和第8篇文獻都是關于黑色素瘤治療的文章，第4篇是Hodi F S等［18］的《用易普利姆瑪提高轉移性黑色素瘤患者的生存率》一文。易普利姆瑪是一種重組的全人源免疫球蛋白G1κ單克隆抗體，可結合CTLA4并阻斷CTLA4與CD80或CD86的相互作用，因此用該藥物可以提高患者的生存率。第5篇文章是《抑制轉移性黑色素瘤中突變、活化的BRAF》［19］，第8篇文章是《用Vemurafenib提高黑色素瘤的生存率》［20］。這2篇論文都是對黑色素瘤患者攜帶絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶B-RAF編碼基因突變的治療方案，一個是用PLX4032治療，另一個使用Vemurafenib治療。它們都是個性化治療和基因組分型選擇藥物，將推動人類繼續研究合適的基因型治療藥物，具有重要意義。在西方白人中，惡性黑色素瘤的發生率比較高，也是一直受到關注的對象。

第6篇文章是Kwak E L等［21］的《非小細胞肺癌的間變性淋巴瘤激酶抑制》，非小細胞肺癌占所有肺癌的85%，雖然此類型的肺癌增長相對緩慢，但因發現時往往已到晚期不能手術而致死性較高。間變性淋巴瘤激酶抑制劑Crizotinib是一種靶向治療的晚期藥物，可阻斷間變性淋巴瘤激酶基因(非小細胞肺癌一型中的發病單因素)表達，從而對大多數的患者來說可縮小腫瘤或者穩定病情。該篇文章也是關于腫瘤個性化用藥方面的文獻。

第7篇文章是Collins F S［22］的《重組轉化醫學：正是時候》，該篇文章指出，雖然疾病的分子致病機制得到了快速的進展，但是把基礎的生物醫學研究轉化成安全有效的臨床應用還是進展緩慢。為了促進轉化醫學的創新，美國國家健康中心(NIH)將建立一個新的機構：國家轉化醫學促進中心。這個機構的使命是催化新方法和新技術的產生，這些方法和科學技術將在范圍廣泛的疾病條件下促進疾病的診斷和治療。2011年9月16日，美國白宮在一項聲明中提到了這個項目，并且表示美國總統支持建立這一研究機構。這篇文章的大量引用，說明轉化醫學的重要性和美國加強轉化醫學研究的決心。

以上8篇文章，有7篇都是關于腫瘤的研究，說明最近兩年轉化醫學研究中最重要的方向是腫瘤的研究，包括個性化用藥、基因分析等方面。最后還有一篇文章是關于美國國家轉化醫學促進中心建立的文獻，說明美國將采取實質性的行動來支持和加強轉化醫學的研究。以上8篇文章都是轉化醫學的研究前沿領域。

根據以上8篇文章，結合這些文章的具體內容，畫出轉化醫學的研究前沿，詳見圖3。

3 結論

本文通過Citespace對轉化醫學研究領域的關鍵文獻進行了深入的分析，結合關鍵詞的研究，揭示了轉化醫學研究領域最近幾年來引用次數最高的10篇文獻，同時還對2011-2012年引用率突增的8篇文獻進行了分析，揭示了轉化醫學研究領域的發展、演進與研究前沿，討論了研究的主要方面，主要分析結果如下：

(1)腫瘤的研究一直是轉化醫學研究的重點：其中乳腺癌、黑色素瘤和前列腺腫瘤又是重點研究的內容。從腫瘤的特征、腫瘤的治療效果、腫瘤的靶向治療、腫瘤發生率與病死率的統計等研究表明，轉化醫學的重要任務是把實驗室的研究成果應用到臨床來治療腫瘤，提高存活率，延長人類壽命，提高生活質量。近兩年來，黑色素瘤的個性化用藥與基因分型選擇藥物是大家研究的重點領域。

圖3 轉化醫學研究的前沿領域Fig.3 Front field of translational medicine

(2)干細胞的轉化研究也是轉化醫學的重點：目前應用干細胞的臨床研究，包括用骨髓移植來治療疾病等是首要研究的問題。干細胞技術還需要進一步應用到臨床。

(3)轉化醫學在臨床醫學研究中占有重要的地位：轉化醫學和臨床醫學研究是整個生物醫學研究的核心組成部分。轉化醫學研究是多學科交叉融合的領域，目前在腫瘤、心血管疾病、糖尿病、干細胞、藥物靶向治療、個性化治療疾病、基因多態性、再生醫學、生物標志物等方面都開展了研究。

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