出血性轉化的臨床進展

孫祎菲 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

出血性轉化的臨床進展

孫祎菲 (吉林大學第二醫院神經內科，吉林 長春 130041)

急性腦出血;出血性轉化;梗死區腦血管分布

出血性轉化(HT)是指在急性腦梗死后梗死區或梗死血管分布區出現的出血，是腦梗死的一種特殊形式及自然轉歸過程之一。近年大量臨床試驗證實抗凝及溶栓提高了HT發生率，但是部分腦梗死患者在其自然病程中也會出現HT。

1 HT的定義

1951年，Fisher和Adams首先提出HT的概念。根據梗死灶的病理改變，按梗死灶內有無紅細胞將梗死灶分為貧血性腦梗死(anemic infarcts)和出血性腦梗死(HI)兩大類。HT廣義的定義為新近腦梗死后在顱腔內有出血，出血既可在梗死灶內，也可以在梗死灶的遠隔部分，這種梗死灶遠隔部位的出血(蛛網膜下腔出血、硬膜下腔血腫和腦實質血腫等)限指藥物性(尤指溶栓或抗凝藥物)或器械取栓后的HT。HT傳統的狹義的定義即為HI。動脈性梗死和靜脈性梗死都有HT，靜脈性梗死的HT更常見(HT見于30% ～40%靜脈性梗死患者)。盛文利等〔1〕根據臨床研究提出自發性HT多見于心源性腦栓死。

2 發病機制

目前認為出HT的發生機制如下：(1)閉塞血管再通。腦血管被栓塞后栓子碎裂、溶解或因遠端的血管麻痹后擴張使栓子隨血流移向血管遠端，此時遠端的血管由于已發生缺血性壞死，在血壓的作用下破裂出血而形成HT。這一機制已被動物實驗和連續的放射線檢查所支持和證實。(2)側支循環開放，特別是大面積腦梗死后，由于腦水腫使腦梗死周圍組織毛細血管受壓而發生缺血壞死和內皮損害。病程第2周腦水腫消退，側支循環開放，易發生壞死的毛細血管破裂引起梗死周圍點狀和片狀出血。梗死后腦水腫越重，占位效應越明顯，越容易發生HI，且一旦發生HI出血量亦越大。一般認為，梗死后第2周是側支循環建立的時間窗，因此，發病后2 w內應慎用腦血管擴張藥。

近年來，隨著研究的進一步深入，人們開始從分子生物學角度探討HT的發生機制，認為HT的發生機制與以下幾種因素有關。(1)血腦屏障和細胞外機制。血腦屏障為最內層血管內皮細胞，靠緊密連接聯系，可調節物質的轉運。細胞外基質成分的降解可導致大分子物質及血液細胞成分進入腦組織，細胞水腫、死亡和喪失生存力，是導致HT的重要原因。(2)氧化應激反應，自由基介導的再灌注損傷缺血再灌注后，腦組織局部產生大量活性氧，對富含脂質的內皮細胞膜產生破壞作用，從而造成局部微循環通透性增加甚至破壞。(3)炎癥反應和炎癥遞質：急性炎癥在再灌注引起的繼發性損傷中起著關鍵作用。(4)基質金屬蛋白酶：其主要功能是降解和重塑細胞外基質，維持細胞外基質的動態平衡。

3 危險因素，病理，分型

3.1 危險因素

HT的危險因素：(1)早期應用溶栓、抗凝藥及擴容、擴血管藥不當等。3 h內的重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)的溶栓治療可改善腦梗死的癥狀，然而推遲治療，可增加HT的風險，并造成腦組織的損害。Garcia-Yebenes等〔2〕研究鼠模型，20 min接受rt-PA治療組其灌注有效率為62.5%，降低梗死面積，有少量的HT。然而，3 h接受rt-PA治療組其灌注有效率為47.1%，并沒有降低梗死面積，反而增加了腦水腫和HT。Pfeilschifter等〔3〕研究長期華法林治療的鼠模型，也得到了類似的結論，立即進行再灌注治療的華法林組比21 h后再灌注的華法林組能更少發展為HI。(2)皮質梗死較皮質下梗死更容易并發HI。皮質梗死多為較大動脈閉塞，梗死、水腫范圍較大，使周圍組織毛細血管受壓、缺血、發生壞死，當水腫消退后側支循環開放而發生HI。而皮質下梗死常累及動脈的末梢供血區，側支循環通常不充分，為小范圍腔隙性梗死，水腫范圍較小。(3)血糖升高：有報道，腦梗死時血糖增高可使梗死面積擴大25倍，出血機會增加5倍。

張變明等〔4〕研究證實HI與年齡、性別、高血壓、高血脂關系不大，而與高血糖(＞11.1 mmol/L)、腦梗死類型、腦梗死面積、腦梗死部位以及抗血栓治療密切相關。Ko等〔5〕研究792個有缺血性中風的患者，其中有8.8%發展為HT，危險因素有平均血壓、年齡、卒中的嚴重程度、糖尿病、梗死類型、溶栓、總膽固醇。分析溶栓和變化參數之間的相互作用顯示血壓的變化對于HT發展的作用不同。D'Amelio等〔6〕研究總膽固醇水平與HT的關系，越低的總膽固醇(OR=2.8，95%可信區間為1.0 ～8.9，P=0.05)與 LDLC(OR=5.0，95%可信區間為1.2 ～20.1，P=0.002)水平，有更高的 HT 的風險。Sakamoto等〔7〕研究急性腦梗死中的HT，經過多元Logistic回歸分析法得出梗死灶直徑＞2.7 cm并且體積＞4.5 cm3是HT的獨立危險因素。HI的發生率與梗死面積呈同向相關關系，梗死范圍越大，梗死后出血的風險就越大。

目前關于HT預測指標的研究較多，包括鈣結合蛋白(CaBP)、神經元特異性烯醇化酶(NSE)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、纖維連接蛋白(FN)等。HT與MMP-9參與血腦屏障破壞、增加血管通透性密切相關。袁文肖等〔8〕經過多因素Logis-tic逐步回歸分析顯示，血漿膠質纖維酸性蛋白水平及房顫為HT的危險因素(P=0.005，P=0.017)。有許多學者認為急性腦梗死患者發病72 h內血漿膠質纖維酸性蛋白水平高于2 856.90 ng/L，對于非溶栓性HT的發生具有預測意義，可作為預測非溶栓性HT的標志物之一。Choi等〔9〕研究指出隨著血清鐵蛋白的增高，可依次發生HI，PH(parenchymal hematoma)，sHT(symptomatic HT);血清鐵蛋白可預測急性缺血性卒中的HT，經過修正的復雜及多變量分析得出高血清鐵蛋白是HT的獨立預測因子(P＜0.001)。血清鐵蛋白＞171.8 ng/ml與sHT有關。

3.2 病理

李妍等〔10〕觀察經CT/MRI證實為HI犬腦組織的蘇木素-伊紅(HE)染色后的顯微鏡下特點，鏡下觀：梗死灶壞死，無正常細胞結構，灶內見小動脈出血、小靜脈擴張;皮質梗死區見多個以毛細血管為中心，周圍有數圈紅細胞的環形出血，伴有毛細血管數量增多、管壁增厚，部分毛細血管成枝芽狀、圓形或囊狀生長，周圍可見大量紅細胞漏出;在HI灶內、灶周有大量炎癥細胞浸潤，以中性粒細胞居多;局部動脈內見血栓形成。對照側腦組織：鏡下觀神經元、神經膠質細胞、神經均著色良好，結構排列正常，毛細血管內可見到紅細胞。初步認為皮質梗死后發生出血，一方面由于缺血導致腦組織損傷，同時皮質毛細血管內皮細胞也受累、通透性增加;另一方面由于皮質易形成新的血管，但新生血管壁發育不全而引起出血。另外，部分HI面積較大累及腦深部白質，可能與閉塞血管再通發生滲血及出血有關，在出血梗死灶周圍可見大量的炎癥細胞浸潤，炎癥反應參與了神經功能損害。

3.3 影像學分型及相關臨床意義

HT的CT表現為在原梗死區內出現CT值與原發性腦出血相似的高密度影;或在原缺血的低密度區內出現散在點狀、條索狀或斑片狀混雜的稍高密度影，其CT值較原發性腦出血低。MRI檢查距出血時間不同，影像上有不同表現，急性期表現為T1加權像呈高信號，T2加權像呈低信號;亞急性期T1和T2加權像均呈高信號;慢性期T1和T2加權像均呈低信號。

HT的影像分型，目前多推薦使用歐洲急性卒中研究Ⅰ(ECASS)的CT診斷和分型方法，即將HT分為(指無占位效應的出血)和腦實質血腫(PH，指有占位效應的出血)，并細分如下：(1)HI 1：小點狀出血。(2)HI 2：多個融合的點狀出血。(3)PH 1：≤30%的梗死灶大小并有輕微占位效應的出血。(4)PH 2：＞30%的梗死灶大小并有明顯占位效應的出血或遠離梗死灶的出血。PH 2可使早期神經功能缺損惡化、3個月病死率增高、殘疾率也增高;而HI 1、HI 2、PH 1對上述情況均無影響。說明腦梗死后只有大血腫影響臨床預后。需注意的是，當CT檢查發現腦內不止一處的出血灶時，按出血最嚴重的病灶分型;但該分型未包括遠隔出血。由于該影像診斷分型出自rt-PA溶栓臨床試驗對HT的診斷，對其他藥物性(如抗凝和抗血小板)及自發性HT的臨床應用價值尚無系統研究資料。

4 臨床表現、臨床轉歸及預后

4.1 臨床特點

(1)出血發生時間從幾天～幾周。有資料報告出血發生在1 w內46%，1～2 w內38%，2～3 w內15%，3～14 d最多。(2)除腦梗死本身癥狀體征外，出血后癥狀體征是

否加重取決于繼發出血的時間、病灶的大小、出血程度、是否應用抗凝、溶栓、擴容、擴血管等治療，梗死后第1周內繼發出血者常使癥狀加重。(3)HT發生率較高。因此對于腦梗死病人，特別是大面積腦梗死病人定期復查CT，對于觀察病情的演變和指導治療都是十分必要的。腦栓塞易導致HI，在心源性腦梗死中，冠心病高于風濕性心臟病，與冠心病的發病率明顯高于風濕性心臟病有關。

4.2 HI的預后

主要取決于患者年齡、梗死部位、范圍、并發癥與合并疾病等因素。只要不發生梗死大量出血，多數梗死后的出血對預后無明顯影響。無臨床癥狀的HT并不會急劇惡化，然而遠期預后不容忽視。Park等〔11〕(量本數為1 412例，其中100例為無癥狀性HT)報道顯示無癥狀HT的患者更易患心肌梗死，接受溶栓治療、肝素等抗凝治療的患者，有更高的美國國立衛生院神經功能缺損評分(NIHSS);在3個月后其改良Rankin量表數值增加，量表粗略及校正比率分別為2.94(95%可信區間為2.05～4.24)和1.90(1.27～2.82)。此研究顯示無癥狀HT的急性缺血性腦卒中患者與無HT的急性缺血性腦卒中相比，NIHSS及改良Rankin量表顯示均有更差的預后。

5 治療方法

盡管HI的病理基礎是梗死，治療上不宜單純按腦出血或腦梗死處理，也不宜中性治療，應分型分治，個體化治療。根據影像學資料進行分型，對水腫型患者停用溶栓、抗凝、擴血管和擴容藥，以免進一步加重出血和水腫擴大導致臨床惡化，應用甘露醇等脫水劑降低顱內壓，減輕腦水腫。對小梗死非水腫型，則停用溶栓藥，繼續應用抗凝藥及擴血管、擴容藥，因小梗死無占位效應、腦水腫不明顯可不用脫水治療。應注意以下幾點：(1)立即停用或調整溶栓、抗凝、擴血管藥，以免出血加重。(2)對出血量多、梗死面積大、占位效應明顯者，應該積極消除腦水腫、降低顱內壓。(3)適當應用止血藥。(4)應用神經保護藥及對原發病的治療。(5)HI的出血灶吸收很慢，平均完全吸收約3個月，可能與其周圍組織血液循環差有關。HI的治療關鍵在于急性期2～3 w，用20%甘露醇或人血漿白蛋白脫水促進由于缺血而產生的腦內自由基的清除，抑制病灶周圍水腫，防止腦疝發生，加用抗生素防治肺內感染或褥瘡，大量出血者仍需手術治療，但預后不良。

1 盛文利，黃如訓.重視腦梗死的出血性轉化〔J〕.中國神經精神疾病雜志，2012;38(2)：126-8.

2 Garcia-Yebenes I，Sobrado M，Zarruk JG，et al.A mouse model of hemorrhagic transformation by delayed tissue plasminogen activator administration after in situ thromboembolic stroke〔J〕.Stroke，2011;42(1)：196-203.

3 Pfeilschifter W，Spitzer D，Czech-Zechmeister S，et al.Increased risk of hemorrhagic transformation in ischemic stroke occurring during warfarin anticoagulation：an experimental study in mice〔J〕.Stroke，2011;42(4)：1116-21.

4 張變明，邵宏元.出血性腦梗死的常見危險因素分析〔J〕.中國藥物與臨床，2010;10(6)：696-7.

5 Ko Y，Park JH，Yang MH，et al.The significance of blood pressure variability for the development of hemorrhagic transformation in acute ischemic stroke〔J〕.Stroke，2010;41(11)：2512-8.

6 D'Amelio M，Terruso V，Famoso G，et al.Cholesterol levels and risk of hemorrhagic transformation after acute ischemic stroke〔J〕.Cerebrovasc Dis，2011;32(3)：234-8.

7 Sakamoto Y，Kimura K，Iguchi Y，et al.Hemorrhagic transformation in acute cerebellar infarction〔J〕.Cerebrovasc Dis，2011;32(4)：327-33.

8 袁文肖，安中平.膠質纖維蛋白與非溶栓性出血轉化關系的研究〔J〕.中國現代神經疾病雜志，2011;11(6)：627-32.

9 Choi KH，Park MS，Kim JT，et al.The serum ferritin level is an important predictor of hemorrhagic transformation in acute ischaemic stroke〔J〕.Eur J Neurol，2012;19(4)：507-7.

10 李 妍.出血性腦梗死的病理改變〔D〕.哈爾濱醫科大學神經醫學，2010.

11 Park JH，Ko Y. Is asymptomatic hemorrhagictransformationreallyinnocuous〔J〕?Neurology，2011;78(6)：421-6.

R743

A

1005-9202(2012)23-5362-03;

10.3969/j.issn.1005-9202.2012.23.143

孫祎菲(1986-)，女，在讀碩士，主要從事腦血管病臨床研究。

〔2012-04-06收稿 2012-06-12修回〕

(編輯 袁左鳴)