亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態性與精神分裂癥關系的Meta分析

譚利娜,趙春澎,張永紅,王 敏,盧愛蓮,李 強

(1.鄭州市兒童醫院,河南鄭州 450052;2.新鄉醫學院生物化學與分子生物學教研室,河南新鄉 453003;3.新鄉醫學院第二附屬醫院心身二科,河南新鄉 453002)

亞甲基四氫葉酸還原酶基因C677T多態性與精神分裂癥關系的Meta分析

譚利娜1,趙春澎2,張永紅1,王 敏1,盧愛蓮3,李 強3

(1.鄭州市兒童醫院,河南鄭州 450052;2.新鄉醫學院生物化學與分子生物學教研室,河南新鄉 453003;3.新鄉醫學院第二附屬醫院心身二科,河南新鄉 453002)

目的探討亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)基因C677T位點多態性與精神分裂癥易感性的關系?方法 檢索精神分裂癥組和對照組MTHFR基因C677T位點多態性的優勢比(OR)值或相對危險度(RR)值為效應指標的相關文獻,對符合入選標準的文獻,應用RevMan 5.0軟件對各研究結果進行異質性檢驗和效應值合并,并進行敏感性分析和偏倚評估?結果納入MTHFR基因C677T位點多態性文獻11篇,共計病例5 719例,其中,精神分裂癥組2 630例,對照組3 089例,各研究異質性檢驗(P0.05),采用隨機效應模型,第677位點CT?TT?CT+TT基因型的合并OR值(95%CI)分別為1.20(0.99～1.46)?1.58(1.09～2.29)?1.28(1.03～1.59),Z值分別為1.86?2.44?2.27,P值分別為0.06?0.01?0.02?除 CT基因型的敏感性分析不穩定外,其他兩型穩定?3種基因型的漏斗圖形均對稱?結論MTHFR基因677TT?CT+TT基因型為精神分裂癥發生的危險因素?

亞甲基四氫葉酸還原酶;精神分裂癥;多態性,單核苷酸;meta分析

精神分裂癥是一種以基本個性改變,思維?情感和行為分裂?精神活動與環境不協調為主要特征的精神疾患[1]?對家系?雙生子等的研究表明,精神分裂癥的遺傳度高達80%[2-3]?因此,確定精神分裂癥的病因,在基因水平上探索精神分裂癥的發病機制具有非常重要的意義?亞甲基四氫葉酸還原酶(methylene tetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因定位在染色體1p36.3[4]?MTHFR基因是多態的,其中最常見的是C677T多態:在第677位點發生C-T改變,使酶活性顯著降低[5]?國內?外對于 MTHFR基因突變與精神分裂癥相關性的研究較多,但結論并不一致?為了客觀地評價MTHFR基因C677T多態性與精神分裂癥的相關性,本組對國內?外的有關研究進行了Meta分析?

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過計算機檢索萬方數據庫?中國全文期刊數據庫?維普數據庫和Pubmed數據庫,收集國內?外發表的有關MTHFR多態性與冠心病關系的病例對照研究?最后檢索日期為2011年3月3日?檢索關鍵詞:中文為“精神分裂癥”?“亞甲基四氫葉酸還原酶”?“MTHFR”,英文為“schizophrenia”?“MTHFR”?“methylene tetrahydrofolate reductase”?

1.2 文獻納入標準 均符合精神分裂癥的診斷標準[5]?(1)在2005～2011年以論文形式發表的?并提供原始數據的病例對照或隊列研究;(2)直接或間接給出統計學指標優勢比(odds ratio,OR)值及95%可信區間(confidence interval,CI);(3)對照組基因分布符合 Hardy-Weinberg(H-W)遺傳平衡定律;(4)研究對象為中國人群;(5)剔除數據不完整的研究,對于重復發表?重復收錄或資料雷同的研究只保留其中質量最好的(文獻質量評定標準參考《循證醫學和循證保健》)?

1.3 文獻篩選及資料提取 通過閱讀文獻的標題和摘要進行初篩,而后閱讀全文進行二次篩查,最終根據納入標準決定文獻是否納入?整理每篇納入文獻進行相關資料的提取:第一作者和年限?人群分布?基因類型?樣本大小等?以上過程由2名研究者獨立完成,意見不同者通過討論或第三研究者協助解決?

1.4 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0統計軟件,首先根據異質性檢驗結果選擇相應合并方法:如各研究結果間無顯著異質性(P0.05),采用固定效應模型對效應量進行加權合并;如各研究結果間存在異質性(P0.05),采用隨機效應模型對效應量進行加權合并?最后給出Meta分析森林圖,并繪制漏斗圖?

2 結 果

2.1 入選研究文獻情況 共得到11篇[6-16]符合條件的?在中外文期刊公開發表的文獻,全部為病例對照研究,共5 719例;其中精神分裂癥組2 630例,對照組3 089例?研究對象分別來源 于 中 國[6,15-16]?墨 西 哥[7]?韓 國[8,10]?波 蘭[9]?荷 蘭[11]?美國[12]?土耳其[13]和西班牙[14]?

2.2 異質性檢驗 CT?TT?CT+TT基因型在精神分裂癥與MTHFR多態性關系的各研究中差異有統計學意義(P0.05),均采用隨機效應模型進行分析?

圖1 CT基因型分析結果

圖2 TT基因型分析結果

圖3 CT+TT基因型分析結果

圖4 CT基因型漏斗圖

2.3 Meta分析結果 以CC基因型為參照,采用隨機效應模型對納入的11篇文獻進行分析,CT/CC?TT/CC?(CT+TT)/CC基因型合并的OR值(95%CI)分別為1.20(0.99～1.46)?1.58(1.09～2.29)?1.28(1.03～1.59),Z分別為1.86?2.44?2.27,P分別為0.06?0.01?0.02?見圖1～3?

2.4 敏感性分析 運用固定效應模型時,CT/CC?TT/CC?TT+TC/CC的綜合 效應OR值 分別為1.13(95%CI為1.01～1.27)?1.35(1.14～1.61)?1.17(1.05～1.31),Z分 別為2.13?3.49?2.93,P分別 為0.03?0.000 5?0.003?除 CT/CC基因型外,2種效應模型結果一致,提示本組研究結果基本可靠?

2.5 發表偏倚評估 利用Revman5.0軟件繪制CT?TT?TT+CT基因型的漏斗圖,見圖4～6?結果可看出各漏斗圖形狀基本對稱,呈近似倒漏斗狀?

圖5 TT基因型漏斗圖

圖6 CT+TT基因型漏斗圖

3 討 論

既往研究認為葉酸是血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)代謝途徑中重要的甲基供體,葉酸缺乏則會導致Hcy堆積,形成高Hcy血癥[17]?研究發現,精神分裂癥患者存在Hcy水平異常升高[18],而MTHFR基因是Hcy代謝途徑中的關鍵酶,可以將5,10-亞甲基四氫葉酸還原為5-亞甲基四氫葉酸,后者為葉酸的活化形式,將甲基轉給Hcy,使其生成蛋氨酸,調節蛋氨酸半胱氨酸代謝?而MTHFRC677T錯義突變導致Ala→Val的氨基酸改變?此改變將影響該酶的熱穩定性,導致葉酸代謝障礙,進而影響神經系統發育[19]?Arinami等[20]研究發現,MTHFR基因變異在日本人群中與精神分裂癥和抑郁癥相關?而鄧紅等[21]未能發現 MTHFR T677C有顯著性,僅僅可能是精神分裂癥的易感基因?因此,目前對MTHFR基因多態性與精神分裂癥相關性研究的結果不一致,其原因可能與單個研究樣本含量較小?存在選擇偏倚等有關?而Meta分析最大的優點是通過增大樣本量提高結論的可信度,降低研究結果的不一致性?本研究對納入的11篇文獻研究結果進行匯總并計算其合并效應量,結果表明,MTHFR基因第677位點TT?CT+TT基因型與精神分裂癥有關聯?因此,檢測MTHFR基因第677位點的基因型有助于發現精神分裂癥的高危人群,并進行早期預防[19]?盡管文獻有限,但精神分裂癥患者MTHFR基因C677T多態性的綜合分析結果還是為確定精神分裂癥易感人群及提出綜合防治措施,提供了客觀有力的循證醫學證據?

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Meta-analysis of relationship between C677T genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase and schizophrenia

,,,,,
(1.,450053,;2.,,453003,;3.,,453002,)

ObjectiveTo investigate the relationship between 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR)C677Tgene polymorphisms and susceptibility to schizophrenia.MethodsThe entry criteria were based on by searching and reviewing the literatures involved in MTHER C677Tand schizophrenia and calculating the pooled Or or RR,and the literatures eligible were studied by checking the heterogeneity and evaluating the publication bias and sensitivity by software of RevMan5.0.ResultsThe 11studies involved in MTHFR C677Tgene polymorphism and schizophrenia consisted of 2630cases and 3089cases of control,with heterogeneity test by random effect model shown(P0.05).The pooled OR of CT vs.CC,TT vs.CC,CT+TT vs.CC were1.20(0.99-1.46),1.58(1.09-2.29),1.28(1.03-1.59).The sensitiveness analysis of CT was instable,but CT and CT+TT was stable.The publication bias examined by graph of the funnel plot showed no significance.ConclusionMTHFR 677CT and CT+TT gene polymorphisms can increase the risk factors of schizophrenia development.

methylenetetrahydrofolate reductase;schizophrenia;polymorphism,single nucleotide;meta-analysis

10.3969/j.issn.1671-8348.2012.16.013

A

1671-8348(2012)16-1595-03

2011-09-28

2011-11-22)

?論 著?