早期糖尿病腎病的研究進展

施進寶

早期糖尿病腎病的研究進展

施進寶

（福建醫(yī)科大學附屬寧德市閩東醫(yī)院20區(qū)，寧德 355000）

糖尿病腎病；早期；診斷；治療；綜述

糖尿病腎病（DN）是糖尿病主要的微血管并發(fā)癥之一，糖尿病患者中糖尿病腎病的發(fā)病率為20%～40%。在美國，DN占終末腎功能衰竭的第一位，在歐洲居于第二位。在我國，隨著糖尿病患者人數(shù)的增加及壽命的延長，DN的發(fā)病率呈逐年攀升的趨勢。據(jù)1999年中華醫(yī)學會腎臟病分會初步統(tǒng)計，我國血液透析患者中，DN已占第二位，僅次于腎小球腎炎。本文就近年來國內外關于早期DN的研究作一綜述。

1 早期DN的診斷

DN如早期進行臨床干預，可以逆轉病情，一旦出現(xiàn)臨床糖尿病腎病，表現(xiàn)為持續(xù)性蛋白尿，在治療方面只可能延緩而不能阻止其進展為終末期腎病，因而早期發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病至為重要。2007年美國糖尿病協(xié)會（ADA）明確提出：1型糖尿病診斷后5年、2型糖尿病診斷確立后應每年篩查尿微量白蛋白[1]。在臨床工作中要強調對糖尿病患者定期測定尿微量白蛋白排泄率（UAER），以期早期診斷、早期治療。

1.1 早期DN的診斷方法 20世紀70年代以前，糖尿病腎病的診斷主要根據(jù)蛋白尿。此時已經(jīng)到了糖尿病腎病的嚴重階段，即臨床蛋白尿，病情將不斷發(fā)展，各種治療手段難以逆轉病情，而只能延緩其發(fā)展的速度，直至進入終末期腎病。由于尿白蛋白微量測定技術的開展，糖尿病研究者首先應用此項技術觀察到了1型糖尿病患者UAER增加，尤其在控制不良時，如糖尿病酮癥，嚴重高血糖時，大運動量后更為明顯。此后一些學者對無嚴重高血糖，糖尿病病情比較穩(wěn)定，無其他腎病的1型糖尿病患者作了長期隨訪觀察，結果許多作者一致發(fā)現(xiàn)，UAER偏高者發(fā)生臨床糖尿病腎病者明顯增高，因而在國際上統(tǒng)一把UAER在20～200ug/min（尿UAER/尿Cr比值為30～300mg/g）之間的定為微量白蛋白尿，即早期DN。目前，尿白蛋白排出量已成為檢查早期DN的敏感指標。

1.2 排除非糖尿病腎病 據(jù)國外報道，DN患者的腎活檢病理中合并非糖尿病性腎損害（NDRD）的發(fā)生率為12%～39%[2]。有專家建議遇下列情況必須進行腎活檢以確診：①腎炎性尿沉渣（畸形紅細胞、多型性紅細胞管型）；②既往曾有非DM的腎臟病史；③短期內蛋白尿，血肌酐明顯增加；④24h蛋白尿＞5g；⑤有明顯蛋白尿但無視網(wǎng)膜病變[3]。因此，在診斷中要仔細采集病史，借助影像學及腎穿刺活檢進一步明確診斷，認識到NDRD的存在，就可對既存的糖尿病腎病以外的腎臟疾病進行積極而有效的治療，從而避免因為合并存在NDRD而未采取恰當?shù)母深A措施所導致的腎功能迅速惡化，進而能夠改善患者的遠期預后。

2 DN的病因與發(fā)病機制

DN的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結果。由胰島素代謝障礙導致的長期高血糖是糖尿病腎病發(fā)生的最關鍵原因，高血糖造成的腎臟血液動力學改變以及葡萄糖本身代謝異常所致的一系列后果為造成腎臟病變的基礎；許多生長因子和細胞因子被激活則是病變形成的直接機制。

2.1 遺傳因素 流行病學調查發(fā)現(xiàn)，30%的DM患者發(fā)生DN，其發(fā)病率在不同種族有很大差異，且家族內有多發(fā)傾向，提示DN發(fā)生與遺傳因素有關。多數(shù)研究表明，血管緊張素原基因多肽性、血管緊張素Ⅰ轉換酶基因多肽性與DN發(fā)病有關。Hodgkinson等研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖轉運因子1基因為DN患者的易感基因。此外，醛糖還原酶基因，內皮細胞性一氧化氮合成酶基因，胰島素細胞受體B鏈固定區(qū)基因與DN的發(fā)生密切相關。

2.2 腎臟血流動力學改變 擴張入球小動脈的活性物質（包括前列腺素、NO、心納素等）過多或作用過強；腎小管、腎小球反饋（TGF）失常及腎髓質間質壓力過低等均可導致腎臟血流動力學異常，表現(xiàn)為腎小球內三高：高灌注、高濾過、毛細血管內高壓。三高造成的結果有：蛋白尿生成；腎小球毛細血管切應力改變形成病變；局部RAS興奮；蛋白激酶C（PKC）、血管內皮生長因子（VEGF）等基因進一步激活。而這些結果又使得腎小球毛細血管基底膜增厚，系膜基質擴張，進而導致腎小球結構和功能的改變。

2.3 葡萄糖代謝異常 葡萄糖代謝異常產(chǎn)生DN病變主要是通過醛糖還原酶、己糖激酶以及PKC等激活，加上蛋白糖基化終末產(chǎn)物（AGE）的形成等而致[4-5]。

2.3.1 蛋白的非酶糖基化 高糖導致AGEs的生成增多，AGE的生成在細胞外與身體各部的受體結合，使參與細胞活動的許多分子信號蛋白活化，導致生長、分化、凋亡等障礙；而在細胞內的AGEs則促使各組織中的結構蛋白等糖基化，造成功能障礙。

2.3.2 己糖激酶途徑的激活 糖代謝異常導致醛糖還原酶過度激活后，一方面使細胞內山梨醇積聚過多，造成高滲性損害；另一方面，代謝改變后引致細胞內NADH/ NAD+比例升高，使從頭合成的二乙酰甘油（DAG）生成過多，導致PKC的活性過高。結果促使細胞外基質特別是層連蛋白在系膜細胞中產(chǎn)生過多，還同時刺激血管內膜纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的生成，參與病變的形成。

2.3.3 蛋白激酶C（PKC）的激活 高血糖和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等可激活PKC，后者可使細胞外基質、纖溶蛋白酶元活化抑制因子Ⅰ、內皮素等產(chǎn)生過多，同時也參與了腎小球基底膜增厚、通透性增高、血管新生等病變的發(fā)生，產(chǎn)生DN。

2.4 其他 氧化應激被認為是DN造成各種損害的共同機制[6]。氧化應激可激活PKC，高糖和H2O2誘導的纖維連接蛋白表達，最后形成DN；細胞因子在DN發(fā)病中的作用涉及到腎小球血流動力學改變、細胞外基質代謝、細胞增殖和肥大等諸方面。與DN發(fā)病有關的細胞因子包括轉化生長因子（TGF-β）、血小板生長因子（PDGF）、肝細胞因子（HGF）、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）、腫瘤壞死因子（TNF-α）等。

總之，DN的發(fā)病機制是由于高血糖引起多種生化異常，如：腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活，轉化生長因子（TGF-β）使系膜細胞增生，血管內皮細胞生長因子（VEGF）的生物學效應，葡萄糖轉運蛋白Ⅰ（GLUT1）功能過度表達，細胞外基質（ECM）成份積聚，微循環(huán)障礙等引發(fā)的。但其發(fā)病機理尚未完全闡明，還有待進一步研究。

3 DN的治療

3.1 合理飲食控制 限制蛋白飲食，低蛋白飲食可降低腎小球高血流動力學改變，改善腎功能和減輕蛋白尿。有利于血糖及血脂的控制。早期糖尿病腎病限制蛋白飲食可改善高濾過狀態(tài)，減少尿白蛋白排泄率。2007年美國糖尿病協(xié)會（ADA）建議對臨床糖尿病腎病患者的低蛋白飲食治療作了如下建議：對于糖尿病及早期糖尿病腎病患者，飲食蛋白攝入量為每天0.8～1.0g/kg；在GFR下降后，飲食蛋白攝入量為每天0.8g/kg。

3.2 強化血糖控制 高血糖是糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的根本原因。良好控制血糖，可使腎病變逆轉或減輕。因此，對糖尿病腎病的防治最重要的是積極控制血糖。理想目標是：FBG＜6.lmmol／L，PG2h＜7.8mmol/L，HbAlc＜6.5%。在口服降糖藥無法較好控制血糖的情況下，盡早使用胰島素治療。

3.3 控制高血壓 高血壓是加速腎病進展的一個重要因素。UKPDS在專文分析中指出：降血壓治療與降血糖相比，成本低而效益高[7]。如無禁忌藥物可首選ACEI或ARB類，或兩者合用。該基礎降壓措施無法達標時，加鈣通道阻滯劑（CCB），最后還可加用α受體阻滯劑。β受體阻滯劑可能影響胰島素分泌，對糖代謝和脂代謝有影響，且能掩蓋低血糖癥狀，故糖尿病患者應慎用。2005年中國糖尿病防治指南建議：無腎損害及尿蛋白小于1.0g/24h的患者，血壓應控制達小于130/80mmHg，尿蛋白大于1.0g/24h的患者，血壓應控制達小于125/75mmHg。

3.4 控制高血脂 2型糖尿病患者常伴有血脂代謝紊亂，高血脂除引起動脈粥樣硬化外也可直接損害腎臟，因此，積極糾正血脂紊亂是治療糖尿病腎病的重要手段，他汀類降脂藥為首選。

3.5 治療微量白蛋白尿的藥物

3.5.1 血管緊張素轉換酶抑制劑 （ACEI）ACEI是DN的首選藥物之一。藥物有貝那普利、卡托普利、福辛普利等。ACEI不僅可逆轉DN最初的腎小球高濾過狀態(tài)，而且還可以降低和阻止MA，延緩腎小球硬化的進程，其機理不單是降低血壓所帶來的益處，還有更重要的是非血液動力學的作用。ACEI能阻斷RAS系統(tǒng)激活，擴張腎小球出球小動脈大于擴張入球小動脈，降低腎小球囊內壓改善腎小球血液動力學，改善腎小球基底膜通透性，從而降低MA的排泄，對腎臟具有確實的保護作用。

3.5.2 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 （ARB）ARB也是治療DN的首選藥物之一。藥物有氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦等。ARB治療DN除了血液動力學方面的作用，使血壓下降帶來益處以外，還存在非血液動力學的因素，能抑制ECM在腎臟的局部積聚，下調腎皮質TGF-β1的表達，降低腎細胞凋亡，改善腎臟微循環(huán)，使腎組織的高代謝狀態(tài)得以改善，ARB還具有抗過氧化酶活性的作用，正因為以上作用，使MA排泄量下降，延緩腎小球硬化的發(fā)展，腎纖維化的過程，對腎臟具有保護作用。

3.5.3 胰彈性蛋白酶（Elastase） 1993年，Nagai等[8]首先用Elastase治療36例DN。在血糖和血壓控制良好的情況下，以尿蛋白為觀察指數(shù)，療程1年，結果尿白蛋白（UAE）于服藥后，2個月即有明顯下降，1年后，尿白蛋白用藥后和用藥前比較＜0.01，具有顯著效果。史虹莉等[9]也報道了Elastase治療DN的情況。154例2型糖尿病患者，大量UAE組（UAE＞300mg/24h）38例；微量UAE組（UAE在30-300mg/24h）68例；正常UAE組（UAE＜30mg/24h）48例。每組又分為例數(shù)相等的治療組和對照組，治療組服Elastase 1200U，每日3次，10～12個月，結果大量UAE治療組1年后UAE明顯下降，微量UAE治療組，6個月后UAE明顯下降，P＜0.01，正常UAE治療組UAE無明顯上升，而對照組則于6個月后開始上升，1年后達到＜0.01，治療組1例而對照組5例于觀察結束時出現(xiàn)UAE。研究證明，Elastase能水解彈性蛋白，調節(jié)動脈和結締組織彈性蛋白的代謝，可抑制腎小球基底膜增厚。

3.5.4 胰激肽釋放酶（TPK） 1993年，周中源[10]報道了63例早期DN患者應用TPK160U每日3次，治療用藥1個月后UAE由（37.93±18.64）mg/L降至（14.57±12.22）mg/L，連服3個月后降至（4.03±2.52）mg/L，＜0.001，有顯著效果。顧芹等[11]將65例早期DN患者分為治療組31例，對照組34例，所有患者均給予低優(yōu)質蛋白飲食（優(yōu)質蛋白40g/d），經(jīng)飲食控制和降糖藥物治療，空腹血糖在7～8mmol/L之間，餐后血糖在7～10mmol/L之間，控制血壓在正常范圍。治療組加用TPK 120U，每天3次，治療6個月，對照組采用安慰劑治療。在實驗期間禁服抗血小板、抗凝、擴血管、降脂及血管緊張素轉換酶抑制劑等藥物。治療6個月后，治療組24h尿蛋白定量由（223.7±47.1）mg/d降至（94.8±7.8）mg/d，＜0.01，有顯著效果。研究證明，TPK能降解胰激肽酶原，擴張血管，使系膜基質產(chǎn)生減少，故都能降低和逆轉尿蛋白治療DN。

3.5.5 肝素 肝素為天然酸性粘多糖，作為抗凝藥物已應用臨床多年。高血液粘度可加重腎臟缺血缺氧，促進DN發(fā)展。有研究證明，腎小球基底膜內的硫酸肝素缺失可造成系膜細胞增生和系膜基質增厚，基底膜通透性增加，產(chǎn)生蛋白尿，故相繼有人將肝素引入到DN治療中。Myrup[12]觀察了皮下注射小劑量肝素對DN患者的UAE、β2-MG、有效腎血流量及腎小球濾過率的影響。其將39例DN患者分為鹽水組，未分流肝素組（UFH），小分子量肝素組，治療3個月，兩肝素組UAE明顯下降，但停藥后3個月，UFH組UAE恢復至治療前水平，而另2組則增多。此后，又有學者對應用肝素治療DN進行觀察。對38例DN患者施以大劑量肝素療法12500U/12h一次皮下注射，療程3周。治療7d即有31例患者尿蛋白量降低，＜0.01，尿量增多且原高血凝各項指標均好轉，至療程結束后2d尿量恢復，但尿蛋白仍比原來減少，有效率82%。肝素本身帶有陰電荷，通過促進毛細血管基底膜陰離子重建，又能結合內皮細胞阻礙血栓形成，而在腎小球內發(fā)揮抗凝和陰離子修復作用，以減少尿蛋白。上述研究都表明，肝素能在短期內有效降低DN尿蛋白量，但長期或大劑量應用受到限制，需考慮繼發(fā)骨質疏松和出血等副作用。

3.5.6 前列腺素E1（PGE1）郭世彪等[13]觀察治療組30例在糖尿病常規(guī)治療基礎上應用PGE1，每日100ug加入鹽水中靜滴（3～4h內滴完）；對照組20例在常規(guī)治療基礎上加用依那普利5mg，每日1次，2組均治療4周，治療期間均不采用其他降壓藥物。結果治療組尿白蛋白排泄率以及尿微球蛋白較治療前有顯著下降（＜0.01），與對照組比，UAER亦有顯著下降（＜0.05）；王玉環(huán)[14]等對DN患者，其中早期DN 19例，臨床期DN 16例進行觀察。全部病例在控制血糖、控制血壓的同時給予PGE 1100ug于鹽水100ml中靜滴，每日1次，療程4周，觀察治療前后24h尿蛋白排泄率的變化。結果表明，PGE1能顯著降低早期DN的UAER（＜0.01），臨床期DN的UAER與治療前比有下降趨勢，但無統(tǒng)計學意義。可見，PGE1可減少尿微量白蛋白的排泄，對早期糖尿病腎病有一定的治療作用。

綜上所述，目前對糖尿病腎病的研究取得了很大的進展，但是，西醫(yī)學關于糖尿病腎病的發(fā)病機制尚未完全闡明，糖尿病腎病的療效欠理想，對本病的研究仍有待于進一步深入。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2012.01-096

1672-2779（2012）-01-0155-04

（本文校對：王治華 收稿日期：2011-11-06）