腦血疏口服液的實驗研究與臨床效果評價

劉曉萍

腦血疏口服液的實驗研究與臨床效果評價

劉曉萍

腦血疏口服液是一種具有益氣、活血、化瘀作用的復方中藥，目前作為治療腦出血的藥物已在臨床上廣泛使用。研究發現腦血疏口服液具有顯著加快血腫吸收、改善腦出血患者的神經功能缺損程度和臨床綜合癥狀等作用。本文以近年來發表的文獻為依據，綜述了腦血疏口服液藥理、藥效、毒理及臨床研究概況，并對其發展前景做了展望。

腦血疏口服液；腦出血；實驗研究；臨床效果

腦血疏口服液是由中國中醫研究院西苑醫院謝道珍教授，根據多年臨床和實驗研究的探索，研發而成的國家級中藥新藥（國藥準字Z20070059，國家中藥保護品種；中國中醫研究院西苑醫院院內制劑及原名稱為腦血疏通口服液，后改為腦血疏口服液），具有益氣、活血、化瘀作用，用于氣虛血瘀所致中風。癥見半身不遂，口眼斜，舌強語蹇，偏身麻木，氣短乏力，舌暗苔薄白或白膩，脈沉細或細數，出血性中風急性期及恢復早期見上述證候者。臨床觀察不僅治療輕、中度出血性中風中經絡急性期及恢復早期氣虛血瘀證方面有良好效果，而且在血管性癡呆治療中也顯示良好的療效。現就其藥理、藥效、毒理及臨床研究進行綜述。

1 實驗研究

腦血疏口服液由黃芪、水蛭、石菖蒲、牛膝、牡丹皮、大黃、川芎組成，具有益氣、活血、化瘀等功效。方中的水蛭、黃芪為君藥，水蛭破血逐瘀，黃芪行氣補氣，加快血腫吸收，兼之牡丹皮、牛膝、川芎、石菖蒲、大黃等成份具有清熱涼血、活血化瘀等功效。

1.1藥理及藥效學研究高血壓腦出血的病理機制主要包括血腫的占位效應、血腫分解產物和腦組織損害釋放出的血管活性物質等所致的繼發性腦水腫、顱內高壓、血腫壓迫導致周圍組織的微循環障礙及凝血纖溶系統的改變等。謝道珍等[1，2]針對腦血疏口服液的藥效學進行了實驗研究。觀察腦血疏口服液對大鼠腦出血的影響，采用健康雌性Wistsar大鼠注入膠原酶建立中、小量腦出血模型24例，隨機分為空白對照組（生理鹽水10ml/kg）、腦血疏大、小劑量組（腦血疏14ml/kg、7ml/kg）、腦血康（10ml/kg）陽性對照 4組，灌胃給藥連續觀察10d，處死斷頭取腦，觀察腦血腫區面積及組織形態學改變。發現腦血疏大、小劑量組血腫區的面積與全腦總面積的比值明顯小于生理鹽水對照組，（P＜0.05）。腦血疏大劑量組病灶已局限化，血腫吸收，其中心形成囊性變。表明腦血疏口服液具有加速腦內血腫吸收，減輕血腫周圍腦水腫和腦缺血的作用。在進一步的實驗研究中發現，腦血疏可明顯增加大腦血流量，降低腦血管阻力；改善大鼠腦微循環障礙、加快血流速度和降低血細胞聚集程度；抑制大鼠實驗性腦血栓形成和血小板聚集；加速大鼠纖維蛋白溶解的作用。李靜等[3]的研究發現，腦血舒可以加速正常和高血壓實驗性腦出血大鼠的血腫吸收，減輕血腫周圍水腫。鄭強[4]等觀察腦血疏口服液對實驗性腦出血大鼠腦水腫及脂質過氧化作用的影響，發現腦血疏大、小劑量組均可不同程度降低腦系數及腦組織含水量，且與給藥劑量呈正相關；用藥各組均可不同程度降低MDA含量，提高SOD活性（P＜0.01），且大、小劑量組SOD活性高于對照組（P＜0.01）。表明腦血疏口服液具有減輕腦水腫和保護神經元的作用。

近年針對腦血疏口服液方劑中主要成分水蛭、黃芪有較多的研究。水蛭主含蛋白質、多種氨基酸、微量元素和水蛭素。從目前國內外研究資料來看，其含有的多種生物活性成分，具有抗凝、抗血栓、抗炎、抗腫瘤、抗纖維化、腦保護等多種藥理藥效作用[5]。抗凝是水蛭活性組分的主要作用，有研究通過體內外抗凝血指標測定，證實水蛭中的抗凝血活性組分及作用[6，7]。認為其提取物所含的游離氨基酸可能是其抗凝血作用的有效成分[8]。活性組分作用于凝血過程，抑制凝血酶及纖維蛋白溶酶，從而阻斷凝血反應的進行，達到抗凝作用。還有研究認為水蛭提取液促進實驗性腦內血腫吸收的可能機制與局部纖溶活性增高及血腫周圍組織熱休克蛋白70（HSP70）與轉移生長因子-1（TGFβ-1）表達增強有關[9，10]。研究證實腦出血后腦血腫釋放的大量凝血酶在繼發性腦損傷中起著重要的作用[11]。而水蛭活性組分所含有的凝血酶抑制成分可能具有阻止凝血酶誘發的腦水腫形成的作用。黃芪含有黃芪皂苷、黃酮、多種氨基酸和微量元素，具有益氣活血，抗脂質過氧化和消除氧自由基，擴張冠狀動脈血管，增加血流量，防止血栓形成，增強纖維蛋白溶解活性[12]，組方重用黃芪旨在補氣升陽，達到氣行則血行之功效。上述研究從藥理學角度為腦血疏口服液治療腦出血提供了理論依據。

1.2毒理學研究及穩定性評價由北京神經外科研究所，中國中醫研究院北京西苑醫院共同完成的急性毒性試驗結果顯示，以相當于臨床1333倍以上的劑量給小鼠連續灌胃7d，所有動物活動、食量等項指標正常，生長良好，無任何不良反應。用大鼠進行了長期毒性試驗觀察，結果動物在連續服用推薦劑量20倍的腦血疏口服液180d后，所觀察的生理、血象、血液生化指標均未見異常，對心、肺、腎、腦、腸、胃等器官進行病理解剖檢查，也均未見藥物引起的毒性病理改變。藥品上市以來監測體系截至目前，尚未有不良反應報道。

2 治療腦出血效果評價

由北京天壇醫院牽頭完成的腦血疏口服液Ⅲ期臨床研究的結果表明，30d的總有效率約88%；49%的患者血腫完全吸收僅需 15d，且未完全吸收者的平均剩余血量僅為4.60ml；主要癥狀改善的平均起效時間僅為7d，腦血疏治療組的NIHSS積分、中醫證候積分、中風病積分與對照組相比均有顯著性差異，表明腦血疏口服液可顯著加快血腫吸收、具有顯著改善神經功能缺損程度和臨床綜合癥狀的作用。將經頭顱CT證實明確診斷的高血壓性腦出血患者隨機分為兩組各70例，在針對高顱壓、高血壓、感染、驚厥等情況者予以對癥處理基礎上，治療組給予腦血疏口服液10ml 3次/日口服；對照組給予腦血康口服液10ml 3次/日口服，療程30d。結果表明治療組 NIHSS積分及顱內出血量下降均顯著優于對照組，提示腦血疏口服液在促進血腫吸收，改善患者神經功能缺損程度等方面有明顯的治療作用。將經頭顱CT證實明確診斷的出血性中風急性期及恢復早期中經絡氣虛血瘀證患者隨機分為治療組（腦血疏口服液）310例，對照組（腦血康口服液）130例，治療組給予腦血疏口服液10ml 3次/日口服；對照組給予腦血康口服液10ml 3次/日口服，療程30d。結果表明，兩組中醫證候積分下降、腦CT顱內血腫吸收量及兩組患者療效比較，治療組明顯優于對照組。提示腦血疏口服液對出血性中風的急性期及恢復期患者有良好的療效。

3 治療血管性癡呆效果評價

血管性癡呆是指在腦血管病基礎上產生的以高級神經認知功能障礙為主的一組獲得性智能損害臨床綜合征，起病突然，病情呈階梯性惡化，早期功能缺陷呈斑片狀分布，有局灶性神經癥狀和體征。將73例明確診斷，接受治療的氣虛血瘀型輕、中度血管性癡呆患者隨機分成治療組35例和對照組38例，兩組患者一般臨床資料無顯著差異。治療組口服腦血疏通口服液每次20ml（每ml含生藥1.59）、每日2次；對照組口服奧拉西坦膠囊（歐來寧），每次800mg，每日3次。兩組均以3個月為1療程，觀察期間停用其他促智藥物，每月隨訪一次判斷療效。治療組總有效率 71.42%，對照組總有效率42.10%。兩組均能提高患者的 MMSE和長谷川量表積分、降低患者的 ADL量表積分。治療組能增加頸內動脈及椎動脈血流速度。提示腦血疏通口服液對氣虛血瘀型輕、中度血管性癡呆有較好的療效，可明顯改善患者的認知能力、日常行為能力，能提高患者的生活質量。

4 小結

腦血疏口服液是一種無明顯毒副反應的復方中藥制劑，已經在臨床廣泛用于腦出血和血管性癡呆治療，而且已經展露出良好的效果，臨床與實驗研究發現腦血疏口服液治療中、小量急性期及恢復早期腦出血不僅能夠促進血腫吸收、加快腦組織損傷修復，而且具有改善患者神經功能的作用。

[1]謝道珍,李靜,羅林,等.腦血疏通口服液治療出血性中風的實驗研究[J].中國中西醫結合雜志,1995(S1): 354-357.

[2]謝道珍,頊寶玉.腦血疏口服液治療出血性中風的研究[J].醫學研究通訊,2004,33(8):20-26.

[3]李靜,吳建中,羅琳,等.腦血疏通對大鼠實驗性腦出血的治療作用[J].中國中西醫結合雜志,1995(S1): 357-359.

[4]鄭強,黃世靜,項寶玉,等.腦血疏通口服液對實驗性腦出血大鼠腦水腫及脂質過氧化作用的影響[J].中國中醫基礎醫學雜志,2000,6(5):27-30.

[5]王蒙萌,楊永波.水蛭的化學成分及藥理作用[J].黑龍江中醫藥,2008(2):47-48.

[6]馮光軍,朱正光,余傳林,等.水蛭乙醇提取物體外抗凝血活性研究[J].中藥材,2007,30(8):909-911.

[7]鐘山,楊得坡,崔征.水蛭抗凝血活性成分的研究[J].中國中藥雜志,2008,33(23):2781-2783.

[8]瞿新艷.水蛭的抗凝血作用研究[J].現代中西醫結合雜志,2010,19(13):1582-1583.

[9]吳文斌,胡長林.水蛭提取液對實驗性腦內血腫周圍組織及血漿 D-D、Fbg、PT、aPTT的影響[J].腦與神經疾病雜志,2006,6(5):53-54.

[10]胡長林,吳文斌.水蛭提取液對實驗性腦血腫周圍組織熱休克蛋白 70與轉移生長因子-1表達的影響[J].臨床神經病學雜志,2006,6(7):65-66.

[11]Nakamura T,Xi G,Park JW,et al.Holo-transferrin and thrombincan interact to cause brain damage[J].Stroke,2005,36(2): 348-352.

[12]陳新謙,金有豫.新編藥物學[M].14版.北京:人民衛生出版社,1996:571.

吉林省四平市平東醫院藥劑科，吉林四平 136001