BNP、NT－proBNP在心血管疾病中的應用進展

馬 茹，張巧令

N末端B型鈉尿肽（NT－proBNP）隸屬于利鈉肽系統，利鈉肽系統由心房利鈉肽（ANP）、腦利鈉肽（BNP）、C型利鈉肽（CNP）、V型利鈉肽（VNP）和樹眼鏡蛇屬利鈉肽（DNP）五種肽類及其受體組成［1］。人體中以心鈉肽、腦鈉肽的含量最高。利鈉肽家族可與利鈉肽受體結合，發揮促進排尿、排鈉，舒張血管的作用，具有較強的抗血管平滑肌細胞及內皮細胞增殖的作用，能對抗腎素－血管緊張素－醛固酮系統（RAAS），對人體水和電解質平衡，心血管、內分泌系統的調節起著重要作用，而NT－proBNP無生物學活性。

1 BNP的結構、合成、分泌

1955年Kisch發現心房細胞內含有一種特殊的分泌顆粒，將它稱為致密體。1984年DeBold從大鼠和人的心房組織中分離提純了心鈉素，稱為心房利鈉肽，由28個氨基酸組成的多肽。1988年在豬腦中發現腦鈉肽，隨后的研究發現腦鈉肽主要來源于心臟［2］，由108個氨基酸組成的多肽。在內切酶的作用下被切割為含有76個氨基酸N末端B型鈉尿肽和含有32個氨基酸的C端多肽BNP。BNP廣泛分布于心、腦、肺等組織中，其中以心臟含量最高，心房和心室均可分泌BNP，而BNP的釋放主要來自于心室，心室容量負荷或者壓力負荷的增加可以使心肌合成和釋放BNP、NT－proBNP增多。

2 BNP的清除

人體BNP的生物半衰期約為20min，而NT－proBNP半衰期長于BNP，為60min～120min。因此，NT－proBNP的血漿濃度較BNP高2倍～10倍。BNP的清除有兩個途徑［3］：一是通過NPR－C介導的胞飲作用進入溶酶體降解；二是通過非特異性中性內肽酶（NEP）將BNP的環狀結構打開而使其降解。

3 BNP的生物學作用

3.1 對腎臟的作用 通過以下機制發揮利鈉、利尿作用：一是擴張入球小動脈，收縮出球小動脈，使腎血流量增加，從而使腎小球濾過率增加；二是通過減少集合管對鈉的重吸收和轉運，使鈉的排泄增加；三是抑制RAAS的分泌［4］，間接發揮利鈉、利尿作用。

3.2 對中樞神經的作用 可降低腦干交感神經的興奮性，減少下丘腦血管加壓素和腎上腺皮質激素的分泌，還可抑制中樞性攝鹽欲。

3.3 對心血管系統的作用 有較強的舒張血管的作用，從而使周圍血管的阻力降低，使心臟指數增加［5］，尤其是在高容量負荷的情況下，而對心率卻沒有影響；拮抗RAAS和SNS兩大系統的作用，從而抑制兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ、醛固酮和內皮素－Ⅰ等縮血管物質的合成；降低迷走神經傳出沖動閾值，從而抑制反射性心動過速和血管收縮，并能增加冠狀動脈血流［6］；抑制血管平滑肌細胞、系膜細胞、成纖維細胞增生，從而改善左室重構［7］。

3.4 在肺內的作用 刺激肺通氣和血管擴張，使支氣管舒張，降低肺動脈壓。肺動脈高壓患者ANP和BNP水平增高，右室張力增高。

4 臨床意義

國外大規模多中心臨床試驗結果證實，BNP和NT－proBNP是診斷心衰的心肌標志物。目前主要應用于心衰的診斷、鑒別診斷和預后分析。

4.1 心力衰竭的診斷 心力衰竭是一種由于心臟功能障礙而產生的癥狀和體征的臨床綜合征。雖然現在的一些藥物如血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、β－受體阻斷劑等可以明顯改善患者的生存質量，延緩病情惡化，但除非進行心臟移植，否則心力衰竭是無法治愈的。心力衰竭的早期診斷和延緩病情惡化是關鍵，越早開始治療，對病人就越有益，然而早期心力衰竭是很難確診的。心力衰竭的典型癥狀，如呼吸急促、踝關節腫脹、疲勞等都不具特異性，有些病情輕微的患者也沒有表現出典型的癥狀，尤其是老年和肥胖患者。因此，初級醫療機構僅依賴臨床標準作為診斷依據，診斷心衰的假陽性率可高達50%。目前診斷心衰最常用有效的方法主要有超聲心電圖、放射性核素心肌顯像和心核磁共振檢查，但在實際工作中發現，上述檢查手段沒有一項是可以完全依賴，并具有良好的一致性的。

NT－proBNP能夠早期反映整體甚至局部心臟結構改變導致的功能變化，與美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級比較，更能真實反映心功能的變化。NT－proBNP有利于在早期階段或病變輕微階段發現心衰，可以區分無癥狀或者癥狀輕微的心衰患者（NYHAⅠ級和Ⅱ級）與非心衰患者。Bettencourt等［8］研究結果顯示，BNP濃度測定對舒張性心力衰竭的診斷確有一定的應用價值，在心臟舒張功能不全缺乏合適診斷標準的情況下，檢測BNP水平將有助于心臟舒張功能不全的診斷。有勞力性呼吸困難癥狀而超聲心動圖左室射血分數（LVEF）值正常者，排除其他疾病，應測定血BNP濃度，如果升高應考慮存在舒張性心力衰竭。Gustasson等［9］對367例懷疑心力衰竭的病人進行NT－proBNP測定和心臟超聲檢查，結果表明，LVEF＜40%、LVEF＜30%病人 NT－proBNP的Roc、Auc分別為0.87和0.93，以125pg／mL為切點在 LVEF＜40%病人其診斷敏感度、特異度為97%、46%，陽性陰性預測者分別為15%、99%，LVEF＜30%病人其診斷敏感度、特異度為100%、56%，陽性陰性預測者分別為7%、100%，以450pg／mL為切點并不提高診斷率，也就是說NT－proBNP＜125pg／mL能有效地排除心力衰竭。

2009年3月ACC／AHA《2009成人心力衰竭診斷指南》更強調了BNP和NT－proBNP的價值［10］，推薦用于呼吸困難而尚未確定心源性的患者，最后的診斷需結合所有臨床資料而非僅憑此單項指標（I－A）。在病情危急而臨床心衰診斷不清患者的診斷及其危險分層中BNP和NT－proBNP均有價值（Ⅱa－A）。

4.2 對慢性心衰患者進行危險分層和預后評估 BNP是獨立的心衰預測因子，作為一個客觀指標在心衰的危險分層及預后評估中具有重要作用。血漿BNP水平升高為心臟性死亡和再次入院的獨立危險因素［11］，BNP每升高10pg／mL，心臟病人死亡危險將增加4%。因此，采用BNP檢測對心衰患者進行危險分層，可作為植入ICD的輔助參考指標。有研究表明NT－proBNP水平的檢測，能夠客觀精確地反映心力衰竭患者的嚴重程度，并與NYHA心功能分級、LVEF、A－D分期三者具有良好的相關性。英國有利鈉肽研究證實，NYHA心功能分級與BNP值對應：心功能Ⅰ級患者BNP83.1pg／mL，心功能Ⅱ級患者BNP1 3 7pg／mL～3 9 1pg／mL，心功能Ⅲ級患者BNP 2 0 0 pg／mL～871pg／mL，心功能Ⅳ級患者BNP＞728pg／mL～1 300pg／mL。血漿BNP水平與心衰患者活動耐量有相關性，是心功能惡化的強預測因子。Duekemaw等［12］對253例心衰病人進行隨訪，NT－proBNP＞2 512pg／mL的病人在隨訪6個月、12個月以及結束時的失代償、主要心臟不良事件、死亡及復合終點發生比NT－proBNP＜1 534pg／mL的病人有明顯的風險比，NT－proBNP可用于CHF病人的危險分層。

4.3 指導心衰的治療及效果監測 BNP有可能代替Swan－Gans漂浮導管測定肺毛細血管楔壓來指導調整血管擴張藥物、利尿劑的劑量和指導補液，若患者BNP很高，治療無效，則可采取植入心臟輔助裝置、埋藏式心臟復律除顫器和心臟移植手術等。根據BNP濃度變化來指導心力衰竭患者的治療，及時調整治療方案，對減少再住院率、病死率有重要意義。使用NT－proBNP檢測導致更早開始和增加心力衰竭的藥物治療，可改善心衰患者的預后，持續保持NT－proBNP在其目標水平的患者遠期預后較好。有心衰癥狀的患者可能認為自己沒有得到足夠的治療。但是，如果這些患者的NT－proBNP水平正常，可能就意味著這些患者已經受到了適當的治療，而無需強化治療，從而避免“過度治療”，他們的癥狀可能與心衰無關。

4.4 用于急性心肌梗死的危險性分級 血漿BNP水平對急性心肌梗死后左室功能、1個月內死亡發生是一項獨立的預測因素，在識別進行性左室擴張、心力衰竭和死亡方面可能優于心臟超聲診斷，其檢測可在心梗早期發現高危人群，從而給予積極干預，預防心衰、缺血性心肌病以及再梗死的發生。

5 展 望

目前對ANP、BNP的生理、生化、病理及臨床應用的研究正逐步完善。雖然BNP、NT－proBNP很多作用及其機制已經很清楚，但是，BNP、NT－proBNP并不是特異性的診斷工具，需要注意的是BNP、NT－proBNP在肺心病右心衰和急性肺栓塞時可明顯升高；在終末期腎病，可能由于腎清除機制障礙亦會升高；NYHAⅠ級而心臟射血分數低的病人BNP和NT－proBNP可能正常；此外，由于實驗室條件不同，采取的測定方法和研究方法不盡相同，所測得的正常值有差異，還需要制定統一的嚴格檢測和診斷標準。所以醫生仍需要參考病史、體征和其他輔助檢查來綜合判斷。血漿BNP和NT－proBNP濃度測定簡便易行，隨著研究的深入很可能成為評估心功能、心力衰竭診斷預后等的一項常規檢查和重要補充，成為一種新的心臟標志物。重組人腦利鈉肽用于心力衰竭的治療為近年臨床研究的熱點。2001年8月美國SCIOS公司生產的基因重組人腦利鈉肽（rhBNP）奈西立肽上市，成為新一代靜脈注射用治療失代償性心力衰竭的藥物。研究表明奈西立肽可以改善心力衰竭患者的血流動力學和呼吸困難程度，降低因心衰惡化的再住院率，優于硝酸甘油、正性肌力藥。2005年迪諾康公司生產的基因重組人腦利鈉肽新活素在中國上市。為了更明確BNP對心血管疾病的診斷和治療作用，還需要更多的試驗和研究，從而發揮BNP更好的應用空間和應用價值。

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