常用抗結核藥物不良反應監測前瞻性研究

孫碧慧 趙安貴

廣東省深圳市寶安區慢性病防治院，廣東深圳 518101

結核病是由結核桿菌引起的慢性傳染性疾病，在全球范圍內廣泛流行，目前我國結核病年發患者數約為130萬，占全球發病的14.3%，位居世界第2位[1]。近年來由于新的耐藥菌株不斷出現，使結核病發病率呈上升趨勢，長時間、大劑量反復用藥以及聯合用藥在臨床上普遍被采用，同時藥物不良反應（adverse drug reactions，ADR）也日漸增多，越來越引起人們的重視。筆者采用前瞻性研究對常用抗結核藥物不良反應的特點和規律進行監測、分析，旨在預防和減少毒副作用的發生，促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年3月～2011年3月在我院就診的832例結核病患者，均符合結核病診斷標準[2]。其中男489例，女343例；年齡 14～75 歲，平均（43.2±5.9）歲；初治 587 例，復治 245 例。

1.2 方法

采用前瞻性研究方法，監測5種常用抗結核藥物異煙肼（INH）、利福平（RFP）、乙胺丁醇（EMB）、鏈霉素（SM）和吡嗪酰胺（PZA）可能出現的不良反應。治療前常規檢查患者肝、腎功能，用藥前60 d內每2周檢查1次肝、腎功能，以后每月復查1次肝、腎功能至療程結束。并詳細記錄患者的性別、年齡、用藥頻次、用藥方式及出現ADR的時間、臨床表現等信息，然后進行統計、分析。

1.3 不良反應判斷標準

參照國家藥品不良反應監測中心評價原則[3]，根據患者所用抗結核藥物種類、用藥頻次、時間、順序及臨床表現，觀察停藥后ADR癥狀是否減輕或消失，再次用藥該ADR是否再次出現，然后比對患者的既往病史等因素進行綜合分析判斷。

2 結果

2.1 性別與年齡分布

832例結核病患者中出現不良反應78例，不良反應發生率為9.38%，其中男46例，占總例數的58.97%，女32例，占總例數的41.03%；各年齡段均有不良反應發生，年齡最小的為14歲，最大的為73歲，隨著年齡的增長，ADR發生率也在逐漸增加。具體分布情況見表1。

表1 發生ADR患者性別與年齡分布情況（例）

2.2 用藥頻次與潛伏期分布

78例發生ADR患者中，首次用藥即出現者15例（19.23%），連續用藥后出現者54例（69.23%），停藥后再次用藥（用過該藥物但無嚴重ADR）出現者9例（11.54%）。ADR發生在用藥24 h內者 18例（23.08%），1～7 d者 25例（32.05%），8～15 d者13例 （16.67%），16～30 d者 9例 （11.54%），31～90 d者 8例（10.26%），大于 90 d者 5例（6.41%）。 見表 2。

表2 發生ADR患者用藥頻次與潛伏期分布情況（例）

2.3 用藥方式分布

78例發生ADR患者中，口服給藥62例，肌內注射9例，靜脈注射2例，同時口服與靜脈注射1例，其他4例。

2.4 ADR涉及器官或系統分布及臨床表現

5種常用抗結核藥物ADR主要累及肝膽系統（26.92%）、皮膚及其附件（20.51%）、胃腸道系統（19.23%）、泌尿系統（12.82%）等，具體分布及臨床表現詳見表3。

3 討論

結核病是嚴重危害人類健康的傳染病，采用抗結核藥物化療是當前預防和控制結核病傳播的重要手段[4]。但由于此類藥物療程長、劑量大、藥物多聯合應用，治療中經常出現藥源性不良反應。不良反應的發生，不但給患者身心帶來巨大創傷，同時也影響到接續的治療，因此，對常用抗結核藥物不良反應進行監測至關重要。

表3 ADR涉及器官或系統分布及臨床表現

據WHO統計資料表明，抗結核藥物ADR發生率為5%～20%，本研究全程監測了832例患者化療過程，共發現不良反應78例，占總體研究對象的9.38%。ADR的發生與性別、年齡均有一定關系，78例出現ADR患者中，男46例（58.97%），女32 例（41.03%），男女比例為（1.48∶1），這與修燕等[5]報道的（1.5～2.1∶1）相一致，這可能與男女體內藥動學差異及雌性激素的干擾等相關。各年齡段均有ADR發生，年齡最小的為14歲，最大的為73歲，隨著年齡的增長，ADR發生率也在逐漸增加。這主要是由于隨著年齡的增加，人體肝、腎功能衰退，影響了藥物的代謝和消除，造成藥物蓄積性中毒；同時老年人往往患有多種慢性疾病、多聯用其他藥物，使ADR發生率增加[6]。

本研究結果顯示，首次用藥即出現ADR者較少，大多數患者是由于連續用藥產生的蓄積性中毒。83.33%的不良反應發生在用藥1個月以內，故在治療1個月內應嚴密觀察，短時間復查肝腎功能[7]?？诜o藥是ADR發生的主要途徑，占79.5%，可能與劑量、服藥間隔等有關。ADR主要累及肝膽系統、皮膚及其附件、胃腸道系統、泌尿系統、血液系統、呼吸系統、神經系統等，其中以肝損傷最為常見[8]，其分子機制是由于體內肝細胞微粒體藥代謝酶系統先天缺陷、發育不良，或活性被藥物抑制[9]。

綜上所述，臨床醫生應熟知常用抗結核藥物的不良反應及其作用機制，根據患者性別、年齡等一般情況及既往病史、用藥史采取個體化治療方案，合理選用藥物，調整藥物劑量，用藥方式和療程，重點監測某一時段，某一系統或器官可能出現的不良反應，做到有的放矢，最大限度地避免或減少抗結核藥ADR的發生，確?；颊哂盟幇踩?。

[1]全國結核病流行病學抽樣調查技術指導組.第五次全國結核病流行病學抽樣調查[N].疾病預防控制和愛國衛生工作簡報，2011-01-05（3）.

[2]謝莉，高微微.抗結核藥物不良反應的臨床分析[J].中國防癆雜志，2006，S1：18-19.

[3]翟新文.我院96例抗結核藥品不良反應報告分析[J].中國中醫藥咨訊，2010，2（16）：53-54.

[4]夏愔愔，詹思延.國內抗結核藥物不良反應發生率的綜合分析[J].中華結核和呼吸雜志，2007，30（6）：419-423.

[5]修燕，徐飚，朱成仁，等.性別因素對農村結核病患者就醫行為的影響研究[J].中國公共衛生，2003，19（5）：589.

[6]楊柏.2008年我院50例抗結核藥品不良反應報告分析[J].淮海醫藥，2009，27（5）：449-450.

[7]梅月志，楊莉明.抗結核藥物引起肝功能損害及其他不良反應的動態監測[J].中國現代醫生，2010，48（3）：45-46.

[8]Forget EJ，Menzies D.Adverse reactions to first-line antituberculosis drugs[J].Expert Opin Drug Saf，2006，5（2）：231-249.

[9]黃軒.164例初治肺結核患者服藥后不良反應觀察[J].中國現代醫生，2010，48（17）：152-153.