罕見類型白血病治療藥——Marqibo

黃小芳，張應輝

(中國人民解放軍第一八一醫院，廣西桂林541002)

2012年8月9日，美國FDA批準Talon制藥公司的新藥Marqibo(硫酸長春新堿脂質體注射劑)用于治療復發兩次或兩次以上、或接受兩種或兩種以上抗白血病治療方案仍繼續惡化的費城染色體陰性(PH－)急性淋巴細胞白血病(ALL)罕見類型白血病成人患者。ALL是一種血液和骨髓癌，發展迅速，臨床診斷在兒童中比成年人中更為常見。該藥主要成分為常用抗腫瘤藥長春新堿，由一種類似細胞膜成分的脂質體包裹，每周注射一次。

通用名:硫酸長春新堿脂質體注射劑

商品名:Marqibo

化學名:22－oxovincaleukoblastine

分子式:C46H56N4O10·H2SO4

結構式:

1 作用機制

Marqibo是一種硫酸長春新堿的鞘磷脂/膽固醇脂質體微囊劑。非脂質體硫酸長春新堿結合于微管蛋白，改變微管蛋白的聚合平衡狀態，進而改變微管結構和功能。還能穩定紡錘體，保護染色體分離，觸發中期停頓和抑制有絲分裂。

2 藥代動力學

Marqibo的血漿藥代動力學通過13名患有復發ALL的成人患者進行了研究，Marqibo的劑量為2.25 mg·m－2，在1 h內經靜脈用藥。計算的總血漿硫酸長春新堿的藥代動力學參數見表1。表1中報道的硫酸長春新堿水平反映了脂質體包裹的藥物可能不會立即被生物利用，并且可能無法直接與給予非脂質體硫酸長春新堿后(直接生物利用)血漿中硫酸長春新堿的水平相比的。

表1 2.25 mg·m－2治療ALL成人患者的藥代動力學參數1

Marqibo的血漿清除率(CL)較低，劑量為2.25 mg·m－2時為345 mL·h－1。相比之下非脂質體硫酸長春新堿的快速清除率為189 mL·min－1·m－2(11 340 mL·h－1)。Marqibo較慢的清除率促成了與非脂質體硫酸長春新堿有關的Marqibo非常高的AUC。

經脈注射給予Marqibo后，泌尿排泄是硫酸長春新堿及其代謝產物較小的排泄途徑。在96 h的觀察時期內，Marqibo僅有不到給藥劑量的8%經尿排泄，這與非脂質體硫酸長春新堿的泌尿排泄方式是相似的。注射非脂質體硫酸長春新堿后，硫酸長春新堿的主要排泄途徑是糞便排泄，超過72 h時為注射劑量的69%。

3 毒理學/藥理學

在一項大鼠重復劑量的比較毒理學研究中，每周一次經靜脈給予硫酸長春新堿脂質體注射液或非脂質體硫酸長春新堿，共6周。同等劑量每周(2 mg·m－2)給予硫酸長春新堿脂質體注射液的大鼠的毒性臨床體征比給予非脂質體硫酸長春新堿更加符合神經毒性，包括動作不協調、虛弱、肌張力降低和四肢使用限制。神經學的試驗表明兩種藥物都存在藥物誘導的周圍神經毒性?；诮o藥6周后的病理學檢查，硫酸長春新堿脂質體注射液誘導了同等劑量的非脂質體硫酸長春新堿更嚴重的周圍神經毒性(神經纖維變性)和二次骨骼肌萎縮。在一項大鼠離體組織分布研究中，靜脈給予劑量為2 mg·m－2的脂質體或非脂質體硫酸長春新堿后顯示給予硫酸長春新堿脂質體注射液的大鼠在坐骨和脛神經(以及淋巴結、脾和骨髓)中積累了更多的硫酸長春新堿。

4 臨床研究

通過一項國際、標簽公開、多中心和單組試驗對Marqibo進行了研究。適應癥患者為18歲或以上的、復發兩次或兩次以上、或接受兩種或兩種以上抗白血病治療方案仍繼續惡化的費城染色體陰性ALL罕見類型白血病患者?；颊弑仨氈辽偈孪冉邮芤淮慰拱籽』煂崿F完全緩解(CR)，通過等于或超過90天的白血病不復發期來進行確定。在篩選和登記時直接進行造血干細胞移植(HSCT)的患者是不適合納入研究的。

患者接受超過60 min的靜脈注射Marqibo 2.25 mg· m－2的單一療法，每周1次。隨之而來的皮質類固醇不得超過5天。有65名患者接受至少一次劑量Marqibo的治療，所有治療的患者都接受過之前的硫酸長春新堿的治療和80%的患者在研究基線時出現殘留病變的跡象。在治療的患者中，51%為男性，86%為白種人，45%年齡在30歲以下，11%年齡在65歲及以上，48%先前有HSCT經歷，51%先前接受過3次或以上的治療和45%不愿意接受先前直接的治療。疾病特性為85%前體B細胞ALL和15%前體T細胞ALL。再者，65名患者中22名患者(34%)在納入研究之前沒有接受過天冬酰胺酶的治療。

5 適應證

Marqibo適用于治療復發兩次或兩次以上、或接受兩種或兩種以上抗白血病治療方案仍繼續惡化的費城染色體陰性(PH－)急性淋巴細胞白血病(ALL)罕見類型白血病成人患者。

6 劑量與用法

該藥物的應用劑量為每次2.25 mg·m－2，在1 h內經靜脈用藥，每7天重復1次。

7 不良反應

在臨床研究中Marqibo最常見的不良反應(發生率≥30%)有便秘、惡心、發燒、疲乏、周圍神經病變、發熱性中性粒細胞減少、腹瀉、貧血、食欲下降和失眠。