貝前列素鈉治療對早期糖尿病腎病患者血清胱抑素C及尿微量清蛋白的影響

黃 娟，張韶英，段曉宇，管斯斯

糖尿病腎病 (diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常見的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥之一，是造成腎衰竭最常見的原因之一。其早期特征為尿中清蛋白輕度排泄增加 (微量清蛋白尿)，逐步進(jìn)展至大量清蛋白尿和血清肌酐上升，最終發(fā)生腎衰竭［1］。因此，盡早預(yù)測和發(fā)現(xiàn)DN，及時干預(yù)、合理治療，可防止和延緩DN的發(fā)生、發(fā)展。本研究旨在通過觀察貝前列素鈉對早期DN患者血清胱抑素C(Cys－C)及尿微量清蛋白 (MAU)的影響，進(jìn)一步探討其可能的腎臟保護(hù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年11月—2011年7月在我院住院的2型糖尿病患者75例，符合1999年世界衛(wèi)生組織 (WHO)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L(200 mg/dl);(2)空腹血糖 (FPG)水平≥7.0 mmo1/L(126 mg/dl);(3)口服葡萄糖耐量試驗(yàn) (OGTT)2 h血糖 (2 hPG)水平≥11.1 mmo1/L(200 mg/dl)。其中男35例，女40例;年齡65～86歲，平均 (70.4±9.2)歲;病程11個月～11年，平均 (7.6±5.2)年。

根據(jù)尿微量清蛋白排泄率 (UAER)，按照Mogensen DN診斷標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為早期DN組〔UAER在20～200 μg/min(30～300 mg/24 h)〕［2］和單純糖尿病組，分別為48例和27例，均排除原發(fā)性腎病、泌尿系感染、高血壓、心力衰竭等原因所致的蛋白尿。

對48例早期DN患者血糖、血壓控制在穩(wěn)定范圍內(nèi)(FPG 5～8 mmol/L，血壓 ＜140/90 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa)，按隨機(jī)數(shù)字表法將DN患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組和貝前列素鈉治療組。常規(guī)治療組中，男11例，女13例;年齡62～86歲，平均 (69.3±6.1)歲;病程2～11年，平均 (6.9±2.7)年。貝前列素鈉治療組中，男10例，女14例;年齡66～82歲，平均 (7.6±4.7)歲;病程1～10年，平均 (7.4±2.2)年。兩組患者的性別構(gòu)成、年齡及病程間有均衡性。

1.2 方法 全部患者均給予糖尿病低蛋白飲食 (每日蛋白質(zhì)攝入量在0.6～0.8 g/kg)及胰島素治療，貝前列素鈉治療組另給予貝前列素鈉20 μg口服，1次/d。記錄患者不良反應(yīng)，用藥期間生活飲食習(xí)慣與用藥前保持不變，總治療時間為8周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療結(jié)束，所有受檢者留取空腹血，抗凝、離心，低溫冰箱保存，收集血清，測定血清Cys－C水平。采集晨尿10 ml，200 r/min離心10 min取上清液2 ml，應(yīng)用美國產(chǎn)Beckman Coulter 800特種蛋白分析儀測定尿MAU。留取24 h尿，計(jì)算UAER，試劑盒由中國原子能研究所提供。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。計(jì)量資料以()表示，同組治療前、后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 早期DN患者血清Cys－C水平變化 48例早期DN患者血清Cys－C水平為 (1.85±0.19)mg/L，27例單純DM患者血清Cys－C水平為 (1.03±0.25)mg/L，二者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (t=2.334，P＜0.01)。

2.2 早期DN患者治療前后觀察指標(biāo)比較 兩組早期DN患者治療前血清Cys－C、尿MAU、UAER比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05);治療后兩組患者上述指標(biāo)均較治療前顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)，且貝前列素鈉治療組治療后上述指標(biāo)均顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05，見表1)。

2.3 不良反應(yīng) 貝前列素鈉治療組中有1例出現(xiàn)頭暈、胃腸道不適，但癥狀輕微，治療結(jié)束后上述癥狀緩解;常規(guī)治療組無明顯不良反應(yīng)。

表1 常規(guī)治療組和貝前列素鈉治療組早期DN患者治療前后血清Cys－C、尿MAU及UAER比較 ()Table 1 Comparison of Cys－C，MAU and UAER before and after treatment between two groups

表1 常規(guī)治療組和貝前列素鈉治療組早期DN患者治療前后血清Cys－C、尿MAU及UAER比較 ()Table 1 Comparison of Cys－C，MAU and UAER before and after treatment between two groups

注:Cys－C=胱抑素C，MAU=微量清蛋白，UAER=尿微量清蛋白排泄率;與治療前比較，*P＜0.01，△P＜0.05

治療后常規(guī)治療組 24 1.83±0.16 1.54±0.12△ 21.45±7.62 17.12±6.34△ 88.5±21.8 71.6±21.2組別 例數(shù) Cys－C(mg/L)治療前 治療后尿MAU(mg/L)治療前 治療后UAER(μg/min)治療前*貝前列素鈉治療組 24 1.87±0.21 1.01±0.19* 22.38±6.15 5.67±3.72* 87.2±22.9 60.6±17.3*t 值＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.01 ＞0.05 ＜0.05 0.702 2.653 0.887 2.523 0.809 1.148 P值

3 討論

DN是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，早期無明顯的癥狀和體征。此時，檢測血尿素氮和血清肌酐多在正常范圍，且二者易受血糖、酮體、血漿蛋白的影響，致使測定結(jié)果不準(zhǔn)確［2］。在糖尿病病程進(jìn)展中，尿MAU的出現(xiàn)常提示早期腎損害，反映患者存在廣泛的血管損傷及內(nèi)皮功能紊亂［3］。在正常情況下，腎小球?yàn)V過膜對大部分蛋白都不能通過，但在DN患者早期病變中，腎小球?yàn)V過膜的選擇性降低、孔徑增大及結(jié)構(gòu)成分的改變，導(dǎo)致MAU在尿中排出增多，故尿MAU檢測是糖尿病早期腎損害診斷和檢測的靈敏指標(biāo)［4］。

血清Cys－C是一種小分子量的胱氨酸蛋白酶抑制劑，存在于所有有核細(xì)胞中，為低分子量的非糖基化的堿性蛋白質(zhì)，含有120個氨基酸，分子量為1 313 kD，可以自由通過腎小球?yàn)V過而不被腎小管分泌，不受炎癥反應(yīng)、性別、肌肉含量以及年齡變化等影響［5］。由于Cys－C的生成速度和血濃度穩(wěn)定，不受其他病理變化影響，腎臟是其惟一的濾過和代謝器官，因此可作為反映腎小球?yàn)V過率的一種理想的內(nèi)源性指標(biāo)，可以很好地反映腎臟的濾過功能［6］。有研究證實(shí)，血清CysC水平與腎小球?yàn)V過率有明顯的負(fù)相關(guān)，當(dāng)腎小球出現(xiàn)輕微損傷時，血中CysC水平即可出現(xiàn)升高，并隨著病情的加重而逐漸增高［7－8］。

研究表明，在DN早期階段就存在腎小球內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，對于DN的早期干預(yù)，改善內(nèi)皮功能對腎臟有確切的保護(hù)作用［9］。貝前列素鈉是一種血管活性藥物，是口服的類前列環(huán)素片劑，與前列環(huán)素一樣，該藥可通過血小板和血管平滑肌的前列環(huán)素受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度升高，抑制Ca2+內(nèi)流及血栓素A2生成，從而有抗血小板和擴(kuò)血管作用。前列環(huán)素是迄今發(fā)現(xiàn)的作用最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑，比前列腺素E1(PGE1)強(qiáng)30～40倍，比腺苷的作用強(qiáng)1 000倍，可通過改善紅細(xì)胞的變形性，抑制白細(xì)胞的激活和溶解血栓，從而提高血液流動性，改善微循環(huán)，減輕高凝狀態(tài)，防止腎小球內(nèi)血栓的形成［10］;同時，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷的作用，它通過調(diào)節(jié)血管活性因子的產(chǎn)生及平衡，使損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放生物活性因子的功能得到恢復(fù)［11］。

本研究結(jié)果顯示，早期DN患者較單純糖尿病患者血清Cys－C水平顯著增高，說明血清Cys－C水平對輕度的腎功能損傷反應(yīng)靈敏，通過對血清Cys－C的檢測，對早期發(fā)現(xiàn)DN有重要意義。同時研究結(jié)果表明貝前列素鈉治療組與常規(guī)治療組比較，在降低血清Cys－C水平及尿MAU方面有顯著差異。說明貝前列素鈉有降低血清Cys－C及尿MAU、解除血管痙攣、改善內(nèi)皮功能及微循環(huán)、保護(hù)腎臟的作用。

綜上所述，早期DN患者血清Cys－C顯著升高，在糖尿病腎臟損傷的演變過程中起著關(guān)鍵作用。貝前列素鈉治療通過減輕DN患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的恢復(fù)，使患者血清Cys－C水平降低，恢復(fù)患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)平衡失調(diào)，改善腎臟血流動力學(xué)異常，降低尿MAU，對DN發(fā)揮治療作用。

1 鄭其芳，廖翠屏，任家榮.胱抑素C與傳統(tǒng)腎功能實(shí)驗(yàn)對腎臟損害的診斷評價［J］.現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2010，11(3):102.

2 韓玲.糖尿病腎病患者腎臟早期損害指標(biāo)的探討［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18(4):103－104.

3 湯志奇.糖尿病早期腎損害診斷中的相關(guān)探討［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2010，16(36):76－77.

4 黃慶林.尿中微量白蛋白和β2－MG測定在早期診斷糖尿病腎病中的評價［J］.中外健康文摘，2010，7(28):1135－1136.

5 梁仲城，彭契六，周鳳燕.血清胱抑素C對糖尿病腎病早期診斷的意義［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2009，10(10):117－119.

6 柯簫韻，余育才.尿單核細(xì)胞趨化蛋白1和血清胱抑素C在糖尿病腎病早期診斷中的臨床意義［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(11):3781.

7 蒙志平.血清胱抑素C在糖尿病伴有腎臟損害患者檢測中的作用［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2009，12(17):45.

8 張愛軍，郭宏偉，李莉，等.胱抑素C對評價2型糖尿病早期腎病治療療效的價值［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2011，14(11):3790.

9 Itoh Y，Nakai A，KakizawaH，et al.Alteration of endothelin－1 concentration in STZ－induced diabetic rat nephropathy.Effects of a PGI(2)derivative［J］.Hormone Research，2001，56(5/6):165 －171.

10 王艷，肖正華，林志鑫.貝前列腺素鈉聯(lián)合貝那普利治療老年DN臨床觀察［J］.實(shí)用糖尿病雜志，2010，3(10):45－47.

11 王愛紅，程玉霞，許樟榮，等.貝前列素鈉治療2型糖尿病下肢動脈病變的隨機(jī)對照研究［J］.中華糖尿病雜志，2011，3(4):220－222.